Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib bei der Behandlung von NSAID-refraktärer axialer Spondyloarthritis: Eine klinische Studie

EINFÜHRUNG Spondyloarthritis (SpA) ist eine der am weitesten verbreiteten Formen der chronisch entzündlichen Arthritis. Es betrifft ungefähr 0,01-2,5% weltweit. Die geschätzte Prävalenz von SpA in Indien liegt zwischen 0,1 und 0,2 % und die Prävalenz in Bangladesch bei etwa 1,2 %.

Januskinase (JAK) ist eine Familie von intrazellulären Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen, die Zytokin-vermittelte Signale über den JAK-Signaltransduktions- und Aktivierungsweg von Transkriptoren (JAK-STAT) weiterleiten. Der JAK-STAT-Signalweg überträgt Informationen von extrazellulären chemischen Signalen an den Zellkern, was zur DNA-Transkription und Expression von Genen führt, die an Immunität, Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Onkogenese beteiligt sind.

Tofacitinib wirkt durch Hemmung des JAK-STAT-Signalwegs, insbesondere JAK1 und/JAK3 von Multilinienzellen, wodurch Lymphozyten gehemmt werden. Es hemmt die Produktion von Interleukin IL-17, IL-21, IL-23 und Interferon IFN-γ durch CD4-T-Zellen, wirkt auf dendritische Zellen (DCs) und unterdrückt die Produktion von entzündlichen Zytokinen und die Expression kostimulatorischer Moleküle sowie die T-Zell-stimulierende Kapazität von DCs . Diese weisen darauf hin, dass ein breites Spektrum an biologischen Wirkungen von Tofacitinib, die den Zytokinweg direkt und indirekt beeinflussen, dadurch die Immunantwort modulieren und Entzündungen reduzieren.

Mit Tofacitinib behandelte axiale SpA-Patienten erlebten klinisch bedeutsame Reduktionen axialer MRT-Entzündungen und dadurch erhöhte klinische Ansprechraten. Eine 16-wöchige randomisierte Phase-II-Studie an AS-Patienten mit Tofacitinib zeigte, dass 80,8 % der Patienten ein ASAS-20-Ansprechen erreichten .

Da die therapeutischen Möglichkeiten der NSAID-refraktären axialen SpA begrenzt sind, möchten wir die Wirksamkeit von Tofacitinib bei refraktärer axialer SpA beurteilen. In unserem Land gibt es keine Studien zu Tofacitinib bei axialer Spondyloarthritis. In Bangladesch ist Tofacitinib billiger als Anti-TNF-Biologika, sodass es die Behandlungskosten senken wird.

Begründung der Studie Es gibt begrenzte Möglichkeiten zur Behandlung von NSAID-refraktärem axialem SpA. Daher sollten die Auswahl geeigneter therapeutischer Optionen, Wirksamkeit, Langzeitsicherheit und Verträglichkeit berücksichtigt werden. Neuerdings werden biologische Wirkstoffe mit Anti-Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)-Aktivität nun als Erstlinienbehandlung für refraktäre axiale SpA angesehen. Aber diese Medikamente sind für die meisten Menschen unseres Landes kostspielig und schwer zu leisten, und es besteht auch ein erhöhtes Risiko einer Aktivierung der latenten Tuberkulose, andere Nebenwirkungen wie bösartige Erkrankungen, hämatologische Störungen und verschiedene Infektionen sind immer noch ein Problem. In unserem Land ist dieses Medikament für viele Menschen weniger kostspielig und da es in Tablettenform erhältlich ist, ist die Arzneimittel-Compliance besser als bei biologischen Arzneimitteln.

Forschungshypothese

Nullhypothese:

Tofacitinib ist bei NSAID-refraktärer axialer SpA nicht wirksam.

Alternative Hypothese:

Tofacitinib ist wirksam bei der Behandlung von NSAID-refraktärem axialem SpA. Tofacitinib ist sicher bei der Behandlung von NSAID-refraktärem axialem SpA.

Ziele Primäres Ziel Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib bei der Behandlung von NSAID-refraktärer axialer SpA

Sekundäre Ziele Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von 10 mg und 20 mg Tofacitinib bei der Behandlung von NSAID-refraktärem axialem SpA.

Methodik Studiendesign: Unkontrollierte klinische Open-Label-Studie. Studienort Ambulante Abteilung für Rheumatologie, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dhaka.

Studiendauer:

Eineinhalb Jahre nach IRB-Freigabe

Studienpopulation:

Erwachsene Patienten mit Rückenschmerzen > 3 Monate und einem Alter von < 45 Jahren bei Beginn der Schmerzen, die die ambulante Abteilung für Rheumatologie, BSMMU, besuchen, die die ASAS-Klassifizierungskriterien für axSpA erfüllen und gegenüber NSAID refraktär sind, werden für die Studie in Betracht gezogen.

Berechnung der Stichprobengröße Benötigte Informationen:

1. P1=Ergebnis einer Gruppe
2. P2= Ergebnis einer anderen Gruppe
3. Zα= Z -Wert auf einem bestimmten Signifikanzniveau
4. Zβ = Z -Wert bei einer bestimmten Potenz. Formel: n = n = Stichprobengröße für jede Gruppe Berechnung der Stichprobengröße für diese Studie: (van der Heijde D, 2017) P1 = 81 % (0,81) P2 = 41 % (0,41)

Zα = 1,96 bei 5 % Signifikanzniveau Zβ = 1,28 bei 90 % Trennschärfe (wenn β = 0,1) n = 2,475 x 10,497 =25,96

Stichprobengröße: Insgesamt 30 Fächer werden eingeschlossen, wobei etwa 10 % Abbruch berücksichtigt werden.

Probenahme: Fortlaufend

Studienablauf Eine offene, prospektive, unkontrollierte Studie wird in der ambulanten Abteilung für Rheumatologie, BSMMU, für 18 Monate (Mai 2017 bis August 2018) durchgeführt. Insgesamt 30 Patienten mit NSAID-refraktärer axialer SpA werden in die Studie aufgenommen. Von allen Teilnehmern wird eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt.

Die Studienteilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, erhalten Tofacitinib 5 mg BD.

Alle Patienten in der Studiengruppe durchlaufen eine Anamnese, klinische Untersuchung und Basisuntersuchungen. Ausgangsmerkmale und -variablen werden zu Beginn der Therapie, in der 4., 12. und 24. Woche aufgezeichnet. Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit wird anhand des ASAS-20-Ansprechens am Ende der 12. Woche bewertet. Am Ende der 12. Woche werden diese Patienten, die den primären Endpunkt erreichen, mit der gleichen Dosis fortfahren, und diejenigen Patienten, die den primären Endpunkt nicht erreichen, erhalten Tofacitinib 10 mg BD. Diejenigen Patienten, die am Ende der 24. Woche nicht auf die Behandlung ansprechen, werden die Therapie abbrechen und eine alternative Behandlung erhalten. Alle Baseline-Variablen werden aufgezeichnet und statistisch analysiert.

Patienten, die schwerwiegende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen wie lebensbedrohliche Infektionen mit Organbeteiligung entwickeln oder eine Krankenhauseinweisung erfordern, werden von der Studie ausgeschlossen.

Sicherheitsbewertung:

Klinische und Laborparameter werden im 1., 3. und 6. Monat überwacht.

Zeitplan für die Patientennachsorge:

Die Nachuntersuchung erfolgt am Ende der 4., 12. und 24. Woche. Bei jeder Nachsorge werden eine detaillierte Anamnese, eine gründliche körperliche Untersuchung und einige Untersuchungen durchgeführt, um die Nebenwirkungen zu bewerten.

Laboruntersuchungen:

CBC, ESR und CRP, S. Kreatinin, S. ALT und Urin-RME werden während der Nachsorge durchgeführt.

Kriterien für den Abbruch eines Studienteilnehmers:

Ein Teilnehmer wird unter folgenden Umständen von der Studie ausgeschlossen. Wenn ein Patient nicht routinemäßig zur Nachsorge kommt. Wenn Patienten Toxizität entwickeln – schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Infektionen (TB) usw. Wenn Patienten aufhören, das Medikament selbst einzunehmen.

Variablen:

Demografische Variablen

1. Das Alter
2. Geschlecht
3. Ausbildung
4. Beruf
5. Monatliches Einkommen
6. BMI Ergebnisvariablen Bewertung des Ansprechens der Spondyloarthritis International Society-20 (ASAS-20) Bewertung des Ansprechens der Spondyloarthritis International Society-50 (ASAS-50) ASDAS-CRP) Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-ESR (ASDAS-ESR) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) Dauer der Morgensteifigkeit Die Grade der statistischen Signifikanz zwischen den Intragruppenwerten der Endpunkte werden durch den gepaarten t-Test analysiert, wenn die Beobachtungen normalverteilt sind, andernfalls werden sie mit dem gepaarten Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test verglichen. Assoziationswahrscheinlichkeiten werden durch Berechnung des Rangkorrelationskoeffizienten nach Spearman bewertet. P-Werte werden als signifikant angesehen, wenn sie < 0,05 sind.

Qualitätssicherungsstrategie Dies wird eine unkontrollierte klinische Studie sein. Es wurde eine umfangreiche Literaturrecherche durchgeführt. Direkte Aufsicht durch Guide und Co-Guides wird durchgeführt. Der Ermittler wird ausreichend geschult. Der Patient kauft die Medikamente aus der Apotheke, mit Ausnahme von Tofacitinib, das kostenlos zur Verfügung gestellt wird, und alle diese Medikamente werden vom Prüfarzt überprüft. Monatliche Pillenzählung wird durchgeführt, um die Einhaltung der Medikamente sicherzustellen. Die Patienten werden ordnungsgemäß darüber aufgeklärt, während des gesamten Studienzeitraums keine anderen Medikamente einzunehmen, die mit Tofacitinib (Rifampicin, Ketoconazol) interagieren. Bei seinem/ihrem Nachsorgebesuch wird jedes Mal sichergestellt, dass er/sie keine anderen Medikamente als diese einnimmt von uns vorgeschlagen. Um einen Verlust der Nachsorge zu vermeiden, werden die Telefonnummern des Patienten und der Pflegekraft erfasst, die ständige und aktuelle Adresse wird sorgfältig notiert. Sie werden Ihnen raten, monatlich zu einer Nachsorgeuntersuchung zu kommen. Wenn ein Patient es vermisst, wird er/sie telefonisch kontaktiert, um seinen Aufenthaltsort zu erfahren. Wenn sie telefonisch nicht erreichbar sind, wird ein Brief an ihre gegenwärtige und ständige Adresse gesendet. Wenn sie nicht antworten und in der Nähe wohnen, werde ich selbst oder ein Freiwilliger zu seinem/ihrem Bewohner geschickt. Die Überprüfung des Studienstatus erfolgt alle zwei Wochen durch den Prüfarzt mit Guide. 10% Daten werden stichprobenartig vom Guide überprüft. Es wird eine unvoreingenommene Studie sein. Alle Daten werden nach der Erhebung auf Unzulänglichkeit, Irrelevanz und Widersprüchlichkeit geprüft. Irrelevante und inkonsistente Daten werden verworfen.