Segurança e Eficácia do Tofacitinibe no Tratamento da Espondiloartrite Axial Refratária a AINEs: Um Ensaio Clínico

INTRODUÇÃO A espondiloartrite (EpA) é uma das formas mais prevalentes de artrite inflamatória crônica. Afeta aproximadamente 0,01-2,5% no mundo. A prevalência estimada de SpA na Índia está entre 0,1 a 0,2% e a prevalência em Bangladesh é de cerca de 1,2%.

Janus quinase (JAK) é uma família de tirosina quinase intracelular não receptora que transduz sinais mediados por citocinas através da via de transdução de sinal JAK e ativação de transcritores (JAK-STAT). A via de sinalização JAK-STAT transmite informações de sinais químicos extracelulares para o núcleo resultando na transcrição do DNA e expressão de genes envolvidos na imunidade, proliferação, diferenciação, apoptose e oncogênese.

O tofacitinibe atua inibindo a via JAK-STAT, particularmente JAK1 e/JAK3 de células multilinhagens, inibindo assim os linfócitos. Inibe a produção de interleucina IL-17, IL-21, IL-23 e interferon IFN-γ pelas células T CD4 atua nas células dendríticas (DCs) e suprime a produção de citocinas inflamatórias e a expressão de moléculas co-estimuladoras, também suprime a capacidade estimuladora das células T das DCs . Isso indica que uma ampla gama de efeitos biológicos do tofacitinibe, que afetam direta e indiretamente a via das citocinas, modulam assim a resposta imune e reduzem as inflamações.

Os pacientes com SpA axial tratados com tofacitinibe apresentaram reduções clinicamente significativas nas inflamações axiais de ressonância magnética e, portanto, taxas de resposta clínica aumentadas. Um estudo randomizado de fase II de 16 semanas em pacientes com EA com tofacitinibe mostrou que 80,8% dos pacientes alcançaram resposta ASAS 20.

Como as opções terapêuticas da SpA axial refratária aos AINEs são limitadas, queremos avaliar a eficácia do tofacitinibe na SpA axial refratária. Em nosso meio não há estudos de tofacitinibe na espondiloartrite axial. Em Bangladesh, o tofacitinibe é mais barato do que os biológicos anti-TNF, portanto reduzirá o custo do tratamento.

Justificativa do estudo Existem opções limitadas para o tratamento de SpA axial refratária a AINEs. Portanto, a escolha das opções terapêuticas apropriadas, eficácia, segurança a longo prazo e tolerabilidade devem ser consideradas. Recentemente, agentes biológicos com atividade antifator de necrose tumoral-α (TNF-α) são considerados como tratamento de primeira linha para SpA axial refratária. Mas esses medicamentos são caros e difíceis de pagar pela maioria das pessoas em nosso país e também há risco aumentado de ativação da tuberculose latente, outros efeitos adversos como malignidades, distúrbios hematológicos e várias infecções ainda são um problema. Em nosso país, este medicamento é mais barato e acessível para muitas pessoas e, como está disponível na forma de comprimidos, a adesão ao medicamento será melhor do que os medicamentos biológicos.

Pesquisar hipóteses

hipótese nula:

O tofacitinibe não é eficaz na SpA axial refratária aos AINEs.

Hipótese alternativa:

Tofacitinib é eficaz no tratamento de SpA axial refratária a AINEs. Tofacitinib é seguro no tratamento de SpA axial refratária a AINEs.

Objetivos Objetivo primário Avaliar a eficácia e segurança de tofacitinibe no tratamento de SpA axial refratária a AINEs

Objetivos secundários Comparar a eficácia e a segurança de 10 mg e 20 mg de tofacitinibe no tratamento de SpA axial refratária a AINEs.

Metodologia Desenho do Estudo: Ensaio clínico não controlado de rótulo aberto. Local do estudo Departamento de Reumatologia para pacientes externos, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BSMMU), Dhaka.

Período de estudos:

Um ano e meio após a liberação do IRB

População do estudo:

Pacientes adultos com dor nas costas >3 meses e idade de início da dor <45 anos de idade, atendidos no ambulatório de reumatologia, BSMMU, que preencham os critérios de classificação ASAS para axSpA e refratários ao AINE serão considerados para o estudo.

Cálculo do tamanho da amostra Informações necessárias:

1. P1=Resultado de um grupo
2. P2= Resultado de outro grupo
3. Zα= Z -valor em um nível definido de significância
4. Zβ = valor Z em uma potência definida. Fórmula: n = n = tamanho da amostra para cada grupo Cálculo do tamanho da amostra para este estudo:(van der Heijde D, 2017) P1= 81% (0,81) P2= 41%(0,41)

Zα=1,96 a 5% de nível de significância Zβ= 1,28 a 90% de potência (quando β=0,1) n =2,475x10,497 =25,96

Tamanho da amostra: Um total de 30 indivíduos serão incluídos considerando cerca de 10% de desistência.

Amostragem: Consecutiva

Procedimento do estudo Um estudo prospectivo, não controlado e aberto será conduzido no ambulatório do Departamento de Reumatologia, BSMMU por 18 meses (maio de 2017 a agosto de 2018). Um total de 30 pacientes com SpA axial refratária a AINEs serão incluídos no estudo. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes.

Os sujeitos do estudo que atenderem aos critérios de inclusão receberão tofacitinibe 5mg BD.

Todos os pacientes do grupo de estudo passarão pelo histórico da doença, exame clínico e investigações iniciais. As características e variáveis ​​basais serão registradas no início da terapia, 4ª, 12ª e 24ª semanas. O endpoint primário de eficácia será avaliado usando a resposta ASAS 20 no final da 12ª semana. Ao final da 12ª semana, os pacientes que atingirem o desfecho primário continuarão com a mesma dose e os pacientes que não atingirem o desfecho primário serão tratados com tofacitinibe 10 mg BD. Os pacientes que não responderem ao tratamento ao final da 24ª semana descontinuarão a terapia e iniciarão um tratamento alternativo. Todas as variáveis ​​da linha de base serão registradas e a análise estatística será feita.

Os pacientes que desenvolverem efeitos adversos graves relacionados ao medicamento, como infecção com risco de vida com envolvimento de órgãos ou que requeiram internação hospitalar, serão retirados do estudo.

Avaliação de segurança:

Parâmetros clínicos e laboratoriais serão monitorados no 1º, 3º e 6º mês.

Agenda de acompanhamento do paciente:

O acompanhamento será feito no final da 4ª, 12ª e 24ª semana. A cada acompanhamento, história detalhada, exame físico completo e algumas investigações serão feitas para avaliar os efeitos adversos.

Investigações laboratoriais:

CBC, ESR e CRP, S. creatinina, S. ALT e urina RME serão feitos durante o acompanhamento.

Critérios para descontinuar um participante do estudo:

Um participante será excluído do estudo nas seguintes circunstâncias. Se algum paciente não comparecer ao acompanhamento de rotina. Se os pacientes desenvolverem toxicidade -Reações adversas graves a medicamentos, Infecções (TB), etc. Se os pacientes pararem de tomar o medicamento sozinhos.

Variáveis:

Variáveis ​​demograficas

1. Idade
2. Gênero
3. Educação
4. Ocupação
5. renda mensal
6. IMC Variáveis ​​de resultados Avaliação da resposta da Spondyloarthritis International Society-20(ASAS-20) Avaliação da resposta da Spondyloarthritis International Society-50(ASAS-50) Avaliação da resposta da Spondyloarthritis International Society-70(ASAS-70) Pontuação de atividade da doença da espondilite anquilosante-CRP( ASDAS-CRP) Pontuação de atividade de doença de espondilite anquilosante-ESR (ASDAS-ESR) Índice de atividade de doença de espondilite anquilosante de banho (BASDAI) Índice funcional de espondilite anquilosante de banho (BASFI) Duração da rigidez matinal Avaliação global do paciente e avaliação global do médico em NRS/VAS Análise estatística Os graus de significância estatística entre os valores intragrupo dos endpoints serão analisados ​​pelo teste t pareado se as observações forem normalmente distribuídas, caso contrário será comparado com o teste pareado de postos sinalizados de Wilcoxon. As probabilidades de associações serão avaliadas pelo cálculo do coeficiente de correlação de postos de Spearman. Os valores de P serão considerados significativos se forem <0,05.

Estratégia de garantia de qualidade Este será um ensaio clínico não controlado. Extensa pesquisa bibliográfica foi feita. A supervisão direta do guia e co-guias será feita. O investigador será suficientemente treinado. O paciente comprará os medicamentos da farmácia, exceto tofacitinibe, que fornecerá gratuitamente e todos esses medicamentos serão verificados pelo investigador. A contagem mensal de comprimidos será feita para garantir a adesão ao medicamento. Os pacientes serão instruídos adequadamente a não tomar outros medicamentos que interajam com o tofacitinibe (rifampicina, cetoconazol) durante todo o período do estudo. sugerido por nós. Para evitar a perda de acompanhamento, o número de telefone do paciente e do cuidador será coletado, o endereço permanente e atual será anotado meticulosamente. Eles irão aconselhá-lo a fazer uma visita de acompanhamento mensalmente. Se algum paciente faltar, ele será contatado por telefone para saber sua localização. Se eles não estiverem disponíveis por telefone, uma carta será enviada para seu endereço atual e permanente. Se eles não responderem e se morarem nas proximidades, eu mesmo ou um voluntário seremos encaminhados ao seu residente. A revisão do status do estudo será feita quinzenalmente pelo investigador com o Guia. 10% dos dados serão verificados aleatoriamente pelo guia. Será um estudo imparcial. Após a coleta, todos os dados serão verificados quanto à inadequação, irrelevância e inconsistência. Dados irrelevantes e inconsistentes serão descartados.