Sicurezza ed efficacia di Tofacitinib nel trattamento della spondiloartrite assiale refrattaria ai FANS: uno studio clinico

INTRODUZIONE La spondiloartrite (SpA) è una delle forme più diffuse di artrite infiammatoria cronica. Colpisce circa lo 0,01-2,5% nel mondo. La prevalenza stimata di SpA in India è compresa tra lo 0,1 e lo 0,2% e la prevalenza in Bangladesh è di circa l'1,2%.

La Janus chinasi (JAK) è una famiglia di tirosina chinasi intracellulari non recettoriali che trasducono i segnali mediati dalle citochine attraverso la trasduzione del segnale JAK e l'attivazione della via dei trascrittori (JAK-STAT). La via di segnalazione JAK-STAT trasmette informazioni dai segnali chimici extracellulari al nucleo con conseguente trascrizione del DNA ed espressione di geni coinvolti nell'immunità, proliferazione, differenziazione, apoptosi e oncogenesi .

Tofacitinib agisce inibendo la via JAK-STAT, in particolare JAK1 e/JAK3 delle cellule multilineare, inibendo così i linfociti. Inibisce le produzioni di interleuchina IL-17, IL-21, IL-23 e interferone IFN-γ da parte delle cellule T CD4 agisce sulle cellule dendritiche (DC) e sopprime le produzioni di citochine infiammatorie e l'espressione di molecole costimolatorie, inoltre sopprime la capacità stimolatoria delle cellule T delle DC . Questi indicano che un'ampia gamma di effetti biologici di tofacitinib che influenzano direttamente e indirettamente la via delle citochine modulano in tal modo la risposta immunitaria e riducono le infiammazioni.

I pazienti con Axial SpA trattati con tofacitinib hanno sperimentato riduzioni clinicamente significative delle infiammazioni della risonanza magnetica assiale e quindi un aumento dei tassi di risposta clinica. Uno studio randomizzato di fase II di 16 settimane su pazienti affetti da AS con tofacitinib ha mostrato che l'80,8% dei pazienti ha raggiunto la risposta ASAS 20 .

Poiché le opzioni terapeutiche della SpA assiale refrattaria FANS sono limitate, vogliamo valutare l'efficacia di tofacitinib nella SpA assiale refrattaria. Nel nostro Paese non ci sono studi di tofacitinib sulla spondiloartrite assiale. In Bangladesh, il tofacitinib è più economico dei farmaci biologici anti-TNF, quindi ridurrà il costo del trattamento.

Razionale dello studio Ci sono opzioni limitate per il trattamento della SpA assiale refrattaria ai FANS. Pertanto, devono essere prese in considerazione la scelta delle opzioni terapeutiche appropriate, l'efficacia, la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità. Recentemente, gli agenti biologici con attività anti tumor necrosis factor-α (TNF-α) sono ora considerati come trattamento di prima linea per SpA assiale refrattaria. Ma questi farmaci sono costosi e difficili da permettersi per la maggior parte delle persone del nostro paese e c'è anche un aumento del rischio di attivazione della tubercolosi latente, altri effetti avversi come tumori maligni, disturbi ematologici e varie infezioni sono ancora un problema. Nel nostro paese questo farmaco è meno costoso alla portata di molte persone e poiché è disponibile sotto forma di compresse, la compliance al farmaco sarà migliore rispetto ai farmaci biologici.

Ipotesi di ricerca

Ipotesi nulla:

Tofacitinib non è efficace nella SpA assiale refrattaria ai FANS.

Ipotesi alternativa:

Tofacitinib è efficace nel trattamento della SpA assiale refrattaria ai FANS. Tofacitinib è sicuro nel trattamento della SpA assiale refrattaria ai FANS.

Obiettivi Obiettivo primario Valutare l'efficacia e la sicurezza di tofacitinib nel trattamento della SpA assiale refrattaria ai FANS

Obiettivi secondari Confrontare l'efficacia e la sicurezza di 10 mg e 20 mg di tofacitinib nel trattamento della SpA assiale refrattaria ai FANS.

Metodologia Disegno dello studio: sperimentazione clinica non controllata in aperto. Luogo di studio Dipartimento ambulatoriale di reumatologia, Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University (BMMMU), Dhaka.

Periodo di studio:

Un anno e mezzo dopo l'autorizzazione dell'IRB

Popolazione studiata:

Pazienti adulti con mal di schiena> 3 mesi ed età di insorgenza del dolore a <45 anni di età, che frequentano il reparto ambulatoriale di reumatologia, BSMMU, che soddisfano i criteri di classificazione ASAS per axSpA e refrattari ai FANS saranno presi in considerazione per lo studio.

Calcolo della dimensione del campione Informazioni necessarie:

1. P1=Risultato di un gruppo
2. P2= Esito di un altro gruppo
3. Zα= Z -valore a un determinato livello di significatività
4. Zβ = valore Z a una potenza definita. Formula: n = n = dimensione del campione per ciascun gruppo Calcolo della dimensione del campione per questo studio: (van der Heijde D, 2017) P1= 81% (0,81) P2= 41% (0,41)

Zα=1.96 al livello di significatività del 5% Zβ= 1.28 al 90% di potenza (quando β=0.1) n =2.475x10.497 =25,96

Dimensione del campione: saranno inclusi un totale di 30 soggetti considerando circa il 10% di abbandono.

Campionamento: Consecutivo

Procedura dello studio Uno studio prospettico non controllato in aperto sarà condotto presso il Dipartimento ambulatoriale di reumatologia, BSMMU per 18 mesi (da maggio 2017 ad agosto 2018). Saranno arruolati nello studio un totale di 30 pazienti con SpA assiale refrattaria ai FANS. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da tutti i partecipanti.

I soggetti dello studio che soddisfano i criteri di inclusione riceveranno tofacitinib 5 mg BD.

Tutti i pazienti nel gruppo di studio passeranno attraverso la storia della malattia, l'esame clinico e le indagini di base. Le caratteristiche e le variabili di base saranno registrate all'inizio della terapia, 4a, 12a e 24a settimana. L'endpoint primario di efficacia sarà valutato utilizzando la risposta ASAS 20 alla fine della 12a settimana. Alla fine della 12a settimana, quei pazienti che raggiungeranno l'endpoint primario continueranno con la stessa dose e quei pazienti che non raggiungeranno l'endpoint primario saranno sottoposti a tofacitinib 10 mg BD. Quei pazienti che non risponderanno al trattamento alla fine della 24a settimana interromperanno la terapia e assumeranno un trattamento alternativo. Verranno registrate tutte le variabili di base e verrà eseguita l'analisi statistica.

I pazienti che sviluppano gravi effetti avversi correlati al farmaco come infezioni potenzialmente letali con coinvolgimento di organi o che richiedono il ricovero ospedaliero saranno ritirati dallo studio.

Valutazione della sicurezza:

I parametri clinici e di laboratorio saranno monitorati al 1°, 3° e 6° mese.

Programma di follow-up del paziente:

Il follow-up verrà effettuato alla fine della 4a, 12a e 24a settimana. Ad ogni follow-up verranno eseguiti anamnesi dettagliata, esame fisico approfondito e alcune indagini per valutare gli effetti avversi.

Indagini di laboratorio:

Durante il follow-up verranno eseguiti emocromo, VES e CRP, S. creatinina, S. ALT e RME nelle urine.

Criteri per l'interruzione di un partecipante allo studio:

Un partecipante sarà escluso dallo studio nelle seguenti circostanze. Se un paziente non si presenta regolarmente per il follow-up. Se i pazienti sviluppano tossicità - Gravi reazioni avverse al farmaco, infezioni (TBC) ecc. Se i pazienti smettono di assumere il farmaco da soli.

Variabili:

Variabili demografiche

1. Età
2. Genere
3. Formazione scolastica
4. Occupazione
5. Reddito mensile
6. BMI Variabili di esito Valutazione della risposta della Spondyloarthritis International Society-20 (ASAS-20) Valutazione della risposta della Spondyloarthritis International Society-50 (ASAS-50) Valutazione della risposta della Spondyloarthritis International Society-70 (ASAS-70) Punteggio di attività della malattia della spondilite anchilosante-CRP( ASDAS-CRP) Punteggio di attività della malattia da spondilite anchilosante-ESR (ASDAS-ESR) Indice di attività della malattia da spondilite anchilosante da bagno (BASDAI) Indice funzionale da spondilite anchilosante da bagno (BASFI) Durata della rigidità mattutina Valutazione globale del paziente e valutazione globale del medico su NRS/VAS Analisi statistica I gradi di significatività statistica tra i valori intragruppo degli endpoint saranno analizzati mediante test t appaiato se le osservazioni sono distribuite normalmente, altrimenti saranno confrontati con test dei ranghi con segno di Wilcoxon appaiato. Le probabilità di associazioni saranno valutate calcolando il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman. I valori P saranno considerati significativi se saranno <0,05.

Strategia di garanzia della qualità Questa sarà una sperimentazione clinica non controllata. È stata effettuata un'ampia ricerca bibliografica. Verrà effettuata la supervisione diretta da parte di guide e co-guide. L'investigatore sarà sufficientemente addestrato. Il paziente acquisterà i farmaci dalla farmacia eccetto tofacitinib che fornirà gratuitamente e tutti questi farmaci saranno controllati dallo sperimentatore. Verrà effettuato un conteggio mensile delle pillole per garantire l'aderenza al farmaco. I pazienti saranno istruiti adeguatamente a non assumere altri farmaci che interagiscono con tofacitinib (rifampicina, ketoconazolo) durante l'intero periodo di studio. Durante la sua visita di follow-up ogni volta sarà assicurato che non stia assumendo altri farmaci tranne quelli suggerito da noi. Per evitare la perdita del follow-up, verranno raccolti il ​​numero di telefono del paziente e del caregiver, l'indirizzo permanente e presente verrà annotato meticolosamente. Consiglieranno di venire mensilmente per una visita di controllo. Se un paziente lo perderà, verrà contattato telefonicamente per sapere dove si trova. Se non sono disponibili per telefono, verrà inviata una lettera al loro indirizzo attuale e permanente. Se non hanno risposto e se vivono nelle vicinanze, io stesso o un volontario verremo inviati al suo residente. La revisione dello stato dello studio verrà effettuata ogni quindici giorni dallo sperimentatore con Guide. Il 10% dei dati verrà controllato in modo casuale dalla guida. Sarà uno studio imparziale. Dopo la raccolta, tutti i dati saranno controllati per inadeguatezza, irrilevanza e incongruenza. I dati non pertinenti e incoerenti verranno eliminati.