무통성 비호지킨 림프종/만성 림프구성 백혈병에서 블리나투모맙 확장 T 세포(BET) (BET2017)
2021년 12월 22일 업데이트: Rambaldi Alessandro, A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII
CD20+ 무통성 비호지킨 림프종/만성 림프구성 백혈병에서 Fludarabine-Cyclophosphamide-Rituximab 또는 Bendamustine-Rituximab을 사용한 1차 치료 후 Blinatumomab 확장 T 세포(BET)를 사용한 면역 재구성: 1상 연구
비호지킨 CD20 + 무통성 림프종(iNHL) 및 만성 림프성 백혈병(CLL)은 B 림프구의 가장 흔한 신생물입니다.
여기에는 만성 경과 및 연장된 생존을 특징으로 하는 다양한 조직학(여포성 NHL, 변연부 NHL 및 림프구 NHL/CLL)이 포함되지만, 제한된 질병을 가진 환자는 완치될 수 있지만, 진행된 질병을 가진 환자 또는 국소 방사선 요법 후에 재발된 환자는 일반적으로 고려됩니다. 표준 치료법으로는 치료할 수 없습니다.
1차 요법의 옵션에는 Fludarabine, Cyclophosphamide 및 Rituximab 또는 BR과 Bendamustine 및 Rituximab을 기반으로 하는 FCR 체계의 사용이 포함됩니다.
좋은 결과에도 불구하고, 이 두 요법(FCR 또는 BR)을 사용한 치료는 여러 환자에서 진단 시 이미 존재하는 면역 기능 장애를 악화시키는 심각한 면역 억제와 관련이 있습니다.
이전에 생체 외 항-CD3/CD28 동시 자극 자가 T 세포의 입양 전달이 다발성 골수종에서 자가 이식 후 T 세포의 강력한 조기 회복을 성공적으로 가속화할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.
그러나 이러한 CD3/CD28 확장 T 세포는 준비물에 오염된 종양 세포가 존재하기 때문에 NHLi 및 CLL에서 사용할 수 없습니다.
Polyclonal T 세포는 또한 Blinatumomab 및 재조합 인간 IL2(rhIL2)의 존재 하에서 시험관 내에서 확장될 수 있으며 BET(Blinatumomab 확장 T 세포)라고 합니다.
그들은 여전히 기능적이고 오염된 CD19+ 신생물 세포가 없는 다클론성 CD8 및 CD4 T 세포로 구성된 첨단 치료 의약품(ATMP)의 제품입니다.
이러한 데이터를 바탕으로 iNHL/CLL 환자에게 BET를 주입하면 첫 번째 치료 라인(FCR 또는 BR 포함) 후 적절한 면역 회복을 유도할 수 있다는 가설을 세웠습니다.
연구 개요
상세 설명
- 나태한 비호지킨 림프종(iNHL)과 만성 림프구성 백혈병(CLL)은 가장 빈번한 B 세포 신생물에 속합니다. 여기에는 다양한 조직학(즉, 여포성 NHL, 변연부 NHL 및 림프구성 NHL/CLL)은 만성 경과 및 연장된 생존을 특징으로 합니다. 제한된 단계의 질병을 가진 일부 환자는 완치될 수 있지만, 진행 단계를 나타내거나 국소 방사선 요법 후 재발하는 환자는 일반적으로 표준 치료로 치료할 수 없는 것으로 간주됩니다.
- CLL/LL의 1차 치료는 현재 질병의 생물학적 프로필을 기반으로 합니다. del(17p) 및/또는 TP53 돌연변이가 있는 고위험 환자를 제외하고, 1차 화학면역요법 옵션에는 플루다라빈, 시클로포스파미드 및 리툭시맙(FCR) 또는 BR의 사용이 포함됩니다. 좋은 결과에도 불구하고 FCR 또는 BR 요법을 사용한 치료는 여러 환자에서 진단 시 이미 존재하는 면역 기능 장애를 악화시키는 심각한 면역 억제와 관련이 있습니다. CLL 3상 시험에서 FCR 및 BR에서 3/4등급 감염의 높은 빈도가 보고되었으며, 환자의 각각 39% 및 25%에서 관찰되었습니다. iNHL에서 BR 치료를 받은 환자의 37-55%에서 감염이 관찰되었으며, 사례의 7-12%에서 3/4등급 사건이 관찰되었습니다.
- 블리나투모맙-확장 T 세포(BET)는 블리나투모맙 및 rhIL-2를 사용하여 체외에서 확장된 자가 다클론 활성화 T 세포로 구성된 첨단 치료 의약품(ATMP)으로, 자가 환경에서 체세포 치료에 사용됩니다. 실제로 연구자들은 블리나투모맙과 rhIL2를 사용하여 CLL 및 iNHL 환자의 말초 혈액에 존재하는 T 림프구를 생체 외에서 확장 및 활성화하는 동시에 오염된 CD19+ 종양 세포를 제거하는 방법을 개발했습니다. 생성된 다클론성 T 세포는 면역 재구성 목적으로 사용될 수 있습니다. Cell Factory "Centro di Terapia Cellulare G. Lanzani"는 마우스 B-세포 NHL 이종이식 모델에서 BET의 기능을 보여주었습니다. 생체 내 접종 시, BET는 기능적 활성을 유지합니다: 생체 내에서 blinatumomab과 결합 시 BET는 B 세포 NHL 세포를 효율적으로 죽일 수 있었습니다. 중요하게도, BET는 높은 용량과 블리나투모맙의 존재 하에서도 동물에서 어떠한 독성도 나타내지 않았습니다.
- 임상 경험에 대해, 생체 외(항-CD3/항-CD28) 공동 자극 자가 T 세포의 입양 전달이 다발성 골수종에 대한 자가 이식 후 초기에 강력한 T 세포 회복을 성공적으로 가속화할 수 있다는 것이 이전에 나타났습니다. 그러나, iNHL/CLL 환자의 세포 산물에서 클론 질환의 변함없는 존재는 지금까지 이러한 가능성을 방해했습니다. 대조적으로 BET 세포 확장은 오염된 종양 세포의 용해를 유도합니다. 따라서 BET는 입양 치료를 위한 GMP(Good Manufacturing Practice) 조건의 CLL 환자 말초 혈액에서 확장될 수 있습니다. 단 10mL의 말초 혈액에서 시작하여 평균 5.15x108 CD3+ 세포를 3주 만에 확장하여 CLL 오염을 빠르게 제거할 수 있습니다. 생성된 블리나투모맙 확장 T 세포(BET)는 다클론성 CD4+ 및 CD8+ T 세포였으며 대부분 이펙터 및 중앙 기억 세포였습니다. 그들은 시작 T 세포와 비교하여 시냅스 억제제 CD272 및 CD279의 정규화된 발현을 보였고 기능적으로 활성이어서 시험관 내 및 생체 내에서 Blinatumomab의 존재 하에 CD19+ 표적에 대한 세포 독성을 나타냈습니다.
- 이러한 데이터를 기반으로 연구자들은 FCR 또는 BR을 사용한 iNHL/CLL의 1차 치료 후 BET 주입이 적절한 면역 회복으로 이어질 수 있다는 가설을 세웁니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
19
단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
-
Bergamo, 이탈리아, 24127
- ASST - Papa Giovanni XXIII
-
-
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
1. 18세 이상의 남성 또는 여성 환자 2. (세계보건기구) WHO 기준에 따라 다음 CD20+ iNHL 또는 CLL 진단이 확인됨:
- 여포 NHL
- 변연부 NHL(비장, 결절외 또는 결절)
- del(17p) 또는 TP53 돌연변이가 없는 림프구성 림프종/CLL 3. 이전 화학 요법이 없습니다. 국소 질환에 대한 이전 방사선 치료가 허용됩니다. 4. 치료 요구 사항:
- CLL의 경우 활동성 질병은 CLL 지침에 대한 국제 워크샵 중 적어도 하나를 충족하는 것으로 정의됩니다(Hallek et al., 2008).
- iNHL의 경우 활동성 질병은 Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires(GELF) 기준(Brice et al., 1997) 중 적어도 하나를 충족하는 것으로 정의됩니다. . 연구 입구에서 총 림프구의 ≥10%(절대 림프구 수 >800 x106/L)의 말초 혈액 클론의 존재 7. 연구 절차가 수행되기 전에 서면 동의서
연구 시작 시 충족해야 할 추가 포함 기준(즉, BET 주입 전):
8. 3회 화학-면역요법 주기 후에 적어도 부분적 반응을 달성함 9. 연구 결과의 해석에 영향을 미치거나 대상을 치료 합병증으로부터 고위험에 놓이게 할 수 있는 임의의 심각한 치료 관련 합병증의 부재 10. 적절한 BET 수 생성(CD3+ 세포에서 계산됨: ≥0.5 x 109) 11. 여성 환자의 경우:
- 스크리닝 방문 전 최소 1년 동안 폐경 후이거나, 또는
- 외과적으로 불임이거나, 또는
- 가임 가능성이 있는 경우 피험자 동의서에 서명한 시점부터 연구가 끝날 때까지 매우 효과적인 피임 방법과 하나의 추가 효과적인(장벽) 방법을 실행하는 데 동의해야 합니다. 매우 효과적인 피임법은 다음을 포함한다: (i) 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임: 경구, 질내, 경피; (ii) 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임: 경구, 주사 가능, 이식 가능(자궁 내 장치(IUD), 자궁 내 호르몬 분비 시스템(IUS), 양측 난관 폐색, 정관절제 수술 파트너, 금욕) 또는
- 정보에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 연구가 끝날 때까지 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕 실천에 동의해야 합니다. [주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.]
남성 환자의 경우 외과적으로 불임 처리(즉, 정관 절제술 후 상태)하더라도:
- 가임 여성 파트너와: 피험자 동의서에 서명한 시점부터 연구가 종료될 때까지 장벽 피임법(살정제가 포함되거나 포함되지 않은 콘돔) 시행에 동의해야 하며 그의 여성 파트너는 다음 중 하나를 포함하는 피임 방법 시행에 동의해야 합니다. 에스트로겐 및 프로게스토겐 함유 호르몬 피임; 배란 억제: 경구, 질내, 경피; 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임: 사전 동의서에 서명한 시점부터 연구가 끝날 때까지 경구, 주사 가능, 이식 가능(자궁 내 장치(IUD), 자궁 내 호르몬 분비 시스템(IUS), 양측 난관 폐색).
- 정보에 입각한 동의서에 서명한 시점부터 연구가 끝날 때까지 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우 진정한 금욕 실천에 동의해야 합니다. [주기적 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법), 금단, 살정제만 사용, 수유기 무월경은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성용 콘돔과 남성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됩니다.]
- 정자 기증을 자제하는 데 동의해야 합니다.
제외 기준:
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 >2
- 활동성 중추신경계(CNS) 질환
- 계산된 크레아티닌 청소율(Cockroft-Gault에 의해) < 50 ml/min 또는 혈청 크레아티닌 > 1.5x ULN(정상 상한치)
- 자가면역성 용혈성 빈혈 또는 혈소판감소증의 동시 진단 또는 이전 진단
- 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자. 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 단독 호르몬 대체를 필요로 하는 자가면역 상태로 인한 잔여 갑상선기능저하증이 있는 피험자는 참여가 허용됩니다. 전신 치료가 필요한 건선 또는 외부 요인이 있을 때 재발할 것으로 예상되는 상태는 제외됩니다.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 트레포네마 감염으로 알려진 감염
- 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 및/또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염
- 모든 의심되거나 알려진 활동성 감염
- 연구 약물의 사용을 금하거나 연구 결과의 해석에 영향을 미치거나 피험자를 다음으로부터 고위험에 빠뜨릴 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견의 병력 치료 합병증
- BET 최종 세포 제품의 잔여 CD19+ B 세포 ≥0.5%
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 나태한 NHL 또는 CLL 환자
연구자 평가에 따라 FCR 또는 BR로 구성된 1차 치료가 필요한 나태한 비호지킨 림프종(iNHL) 또는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 진단을 받은 성인
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마지막 화학 요법 주입 후 2~5일 후에 BET가 시행됩니다. 가속 적정 용량 증량 설계가 사용됩니다. 용량을 증량하는 동안 최대 4개의 용량 수준(표 참조)이 평가되거나 (최대 허용 용량) MTD에 도달할 때까지 평가됩니다. 용량 수준 BET 용량(CD3+ 세포에서 계산)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료와 관련이 있을 가능성이 있는 3등급 또는 4등급 부작용(AE)의 수
기간: 관찰 기간은 BET 주입 후 14일 동안이다.
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모든 부작용의 설명 및 등급은 NCI -CTCAE v4.03 및 MedDra 코드(현재 버전)를 기반으로 합니다.
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관찰 기간은 BET 주입 후 14일 동안이다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용(AE) 및 검사실 이상 수.
기간: 연구 시작일로부터 BET 주입 후 180일까지
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모든 유해 사례의 수, 인과 관계 및 강도는 미국 국립 암 연구소(NCI) 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) V4.03 및 MedDRA 코드(현재 버전)에 따라 평가됩니다.
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연구 시작일로부터 BET 주입 후 180일까지
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BET 세포의 최적 생물학적 투여량(ODB) 평가
기간: 주입 후 +90일
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BET의 OBD는 환자의 최소 70%에서 주입 후 +90일에 > 600 x106/L의 CD3+ 수치를 허용하는 BET 세포의 절대 수로 정의됩니다.
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주입 후 +90일
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BET 주입 후 일반적인 면역 재구성의 평가
기간: 주입 후 +0(4시간), +30, +90 및 +180일에
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재구성된 B, T 및 NK 세포의 절대 수와 주입된 BET 세포와의 상관 관계 및 구성(T 세포 하위 집합 및 NK 세포 측면에서)
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주입 후 +0(4시간), +30, +90 및 +180일에
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항바이러스 면역의 체외 전이 평가
기간: 주입 후 +0(4시간), +30, +90 및 +180일에
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CMV 특이적 CD8+ T 림프구의 테트라머 기반 정량화 측면에서 항바이러스 면역의 생체 외 전달(이는 CMV 특이적 테트라머가 말초 혈액 또는 BET 시작 시 양성으로 염색되는 CMV 양성 환자에 대해서만 수행됨).
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주입 후 +0(4시간), +30, +90 및 +180일에
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Alessandro Rambaldi, MD, ASST - Papa Giovanni XXIII
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
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연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2018년 12월 17일
기본 완료 (실제)
2021년 11월 11일
연구 완료 (예상)
2022년 11월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2019년 1월 22일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2019년 1월 29일
처음 게시됨 (실제)
2019년 1월 30일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2021년 12월 23일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2021년 12월 22일
마지막으로 확인됨
2021년 12월 1일
추가 정보
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