Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Blinatumomab udvidede T-celler (BET) ved indolente non-Hodgkin lymfomer/kronisk lymfatisk leukæmi (BET2017)

22. december 2021 opdateret af: Rambaldi Alessandro, A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

Immunrekonstitution med Blinatumomab-udvidede T-celler (BET) efter førstelinjebehandling med Fludarabin-Cyclophosphamid-Rituximab eller Bendamustine-Rituximab i CD20+ indolente non-Hodgkin-lymfomer/kronisk lymfatisk leukæmi: en fase I-undersøgelse

Non-Hodgkin CD20+ indolent lymfom (iNHL) og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er de hyppigste neoplasmer af B-lymfocytter. De omfatter forskellige histologier (follikulær NHL, marginal zone NHL og lymfocytisk NHL/CLL) karakteriseret ved et kronisk forløb og forlænget overlevelse, men mens patienter med en begrænset sygdom kunne helbredes, betragtes generelt patienter med fremskreden sygdom eller tilbagefald efter lokal strålebehandling. ubehandlet gennem standardbehandlinger. Mulighederne for førstelinjebehandling omfatter brugen af ​​FCR-ordningen, baseret på Fludarabin, Cyclophosphamid og Rituximab eller BR, med Bendamustine og Rituximab. På trods af gode resultater er behandling med disse to regimer (FCR eller BR) forbundet med alvorlig immunsuppression, som forværrer den immunologiske dysfunktion, der allerede er til stede ved diagnosen hos flere patienter. Det er tidligere blevet vist, at den adoptive overførsel af ex vivo anti-CD3/CD28 co-stimulerede autologe T-celler med succes kan fremskynde en robust tidlig genopretning af T-celler efter autolog transplantation i myelomatose. Disse CD3/CD28 ekspanderede T-celler kan imidlertid ikke anvendes i NHLi og CLL på grund af tilstedeværelsen af ​​kontaminerende tumorceller i præparatet. Polyklonale T-celler kan også udvides in vitro i nærværelse af Blinatumomab og rekombinant human IL2 (rhIL2) og er blevet kaldt BET (Blinatumomab-ekspanderede T-celler). De er et produkt af Advanced Therapeutic Medicinal Product (ATMP) sammensat af polyklonale CD8- og CD4-T-celler, der stadig er funktionelle og fri for kontaminerende CD19+ neoplastiske celler. Baseret på disse data blev det antaget, at infusion af BET hos patienter med iNHL/CLL, efter den første behandlingslinje (med FCR eller BR), kunne inducere tilstrækkelig immunologisk genopretning.

Studieoversigt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

  • Indolente non-Hodgkin lymfomer (iNHL) og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er blandt de hyppigste B-celle neoplasmer. De omfatter forskellige histologier (dvs. follikulær NHL, marginal zone NHL og lymfocytisk NHL/CLL) karakteriseret ved kronisk forløb og forlænget overlevelse. Mens nogle patienter med sygdom i begrænset stadie kan blive helbredt, anses patienter, der har et fremskredent stadium eller tilbagefald efter lokal strålebehandling, generelt ikke at kunne helbredes med standardbehandlinger.
  • Førstelinjebehandling af CLL/LL er i øjeblikket baseret på sygdommens biologiske profil. Med undtagelse af højrisikopatienter, der huser del(17p) og/eller TP53-mutationerne, omfatter førstelinje-kemoimmunoterapi-muligheder brugen af ​​enten fludarabin, cyclophosphamid og rituximab (FCR) eller BR. På trods af de gode resultater er behandling med FCR- eller BR-kure forbundet med alvorlig immunsuppression, der forværrer de immunforstyrrelser, der allerede er til stede ved diagnosen hos flere patienter. I CLL fase III forsøget blev høj frekvens af grad 3/4 infektioner rapporteret i FCR og BR, der blev observeret hos henholdsvis 39 % og 25 % af patienterne. I iNHL er der observeret infektioner hos 37-55% af patienterne behandlet med BR, med grad 3/4 hændelser i 7-12% af tilfældene.
  • Blinatumomab-ekspanderede T-celler (BET) er et avanceret terapeutisk lægemiddel (ATMP) sammensat af autologe polyklonale aktiverede T-celler ekspanderet in vitro ved hjælp af blinatumomab og rhIL-2, der skal bruges til somatisk celleterapi i autologe omgivelser. Forskerne har faktisk udviklet en metode, der anvender blinatumomab og rhIL2 til at udvide og aktivere ex vivo de T-lymfocytter, der er til stede i det perifere blod fra CLL- og iNHL-patienter, og samtidig eliminere kontaminerende CD19+ neoplastiske celler. De resulterende polyklonale T-celler kan anvendes til immunrekonstitutionsformål. Cellefabrikken "Centro di Terapia Cellulare G. Lanzani" viste funktionaliteten af ​​BET i en muse B-celle NHL xenograft model. Efter in vivo-podning bibeholder BET funktionel aktivitet: efter engagement med blinatumomab in vivo var BET i stand til effektivt at dræbe B-celle NHL-cellerne. Det er vigtigt, at BET ikke viste nogen toksicitet hos dyr, selv ved høje doser og ved tilstedeværelse af blinatumomab.
  • Om klinisk erfaring er det tidligere vist, at adoptiv overførsel af ex vivo (anti-CD3/anti-CD28) co-stimulerede autologe T-celler med succes kan accelerere en robust T-celle-gendannelse tidligt efter autolog transplantation for myelomatose. Imidlertid har den ufravigelige tilstedeværelse af klonal sygdom i celleprodukt fra iNHL/CLL-patienter hæmmet denne mulighed indtil nu. I modsætning hertil fører BET-celleudvidelse til lysis af kontaminerende neoplastiske celler. BET kan derfor udvides fra CLL-patienter perifert blod i GMP-betingelser (Good Manufacturing Practice) til adoptivbehandling. Startende fra kun 10 ml perifert blod kan en gennemsnitlig 5,15x108 CD3+-celler udvides på 3 uger med en hurtig clearance af CLL-kontamination. De resulterende blinatumomab-ekspanderede T-celler (BET) var polyklonale CD4+ og CD8+ T-celler og for det meste effektor- og centrale hukommelsesceller. De viste en normaliseret ekspression af synapsehæmmerne CD272 og CD279 sammenlignet med startende T-celler og var funktionelt aktive, idet de viste cytotoksicitet mod CD19+-mål i nærvær af Blinatumomab in vitro og in vivo.
  • På baggrund af disse data antager efterforskerne, at BET-infusion efter førstelinjebehandling af iNHL/CLL med enten FCR eller BR kan føre til en tilstrækkelig immunrestitution.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

19

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Italien
      • Bergamo, Italien, 24127
        • ASST - Papa Giovanni XXIII

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • 1. Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre 2. Bekræftet diagnose af følgende CD20+ iNHL eller CLL i henhold til (World Health Organization) WHO-kriterier:

    • Follikulær NHL
    • Marginal zone NHL (milt, ekstranodal eller nodal)
    • Lymfocytisk lymfom/CLL uden del(17p) eller TP53 mutationer 3. Ingen tidligere kemoterapi. Tidligere strålebehandling ved lokaliseret sygdom indlægges 4. Behandlingskrav:
    • For CLL defineres aktiv sygdom som opfyldelse af mindst én af retningslinjerne for International Workshop on CLL (Hallek et al., 2008)
    • For iNHL er aktiv sygdom defineret som opfyldelse af mindst ét ​​af Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterierne (Brice et al., 1997) 5. Indikation for behandling med enten fludarabin, cyclophosphamid og rituximab eller bendamustin og rituximab 6 Tilstedeværelse af perifert blodklon ≥10 % af det totale antal lymfocytter (med absolut lymfocyttal >800 x106/L) ved undersøgelsens indgang 7. Skriftligt informeret samtykke før undersøgelsesprocedurer udføres

Yderligere inklusionskriterier, der skal opfyldes ved studiestart (dvs. før BET-infusion):

8. Opnåelse af mindst et delvist respons efter tre kemo-immunoterapicyklusser 9. Fravær af alvorlige behandlingsrelaterede komplikationer, der kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne af undersøgelsen eller gøre forsøgspersonen i høj risiko for behandlingskomplikationer 10. Fremstilling af tilstrækkelige BET-tal (talt på CD3+-celler: ≥0,5 x 109) 11. Til kvindelige patienter:

  1. være postmenopausal i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
  2. være kirurgisk steril, ELLER
  3. hvis de er i den fødedygtige alder, skal de acceptere at praktisere en meget effektiv præventionsmetode og en yderligere effektiv (barriere)metode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til afslutningen af ​​undersøgelsen. Meget effektiv præventionsmetode omfatter: (i) kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal; (ii) hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar (intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner, seksuel afholdenhed) ELLER
  4. skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til studiets afslutning. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.]

For mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi):

  1. med kvindelige partnere i den fødedygtige alder: skal acceptere at praktisere barriereprævention (kondom med eller uden sæddræbende middel) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil afslutningen af ​​undersøgelsen, og hans kvindelige partner skal acceptere at praktisere præventionsmetode, herunder en af ​​følgende: østrogen og gestagen indeholdende hormonel prævention; hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal; hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar (intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion) fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke indtil afslutningen af ​​undersøgelsen.
  2. skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til studiets afslutning. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.]
  3. skal acceptere at undlade at donere sæd

Ekskluderingskriterier:

  1. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status >2
  2. Aktivt centralnervesystem (CNS) sygdom
  3. Beregnet kreatininclearance (af Cockroft-Gault) på < 50 ml/min eller serumkreatinin > 1,5x ULN (øvre grænse for normal)
  4. Samtidig eller tidligere diagnose af autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni
  5. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kræver den eneste hormonudskiftning, får lov til at deltage. Psoriasis, der kræver systemisk behandling, eller tilstande, der forventes at gentage sig ved tilstedeværelse af en ekstern trigger, er udelukket.
  6. Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller treponema
  7. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) og/eller hepatitis C-virus (HCV) infektioner
  8. Enhver formodet eller kendt aktiv infektion
  9. Anamnese med andre sygdomme, metaboliske dysfunktioner, fysiske undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater eller gøre forsøgspersonen i høj risiko pga. behandlingskomplikationer
  10. Resterende CD19+ B-celler i BET-slutcelleprodukt ≥0,5 %

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Indolente NHL- eller CLL-patienter
Voksne diagnosticeret med indolente non-Hodgkin-lymfomer (iNHL) eller kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) med behov for førstelinjebehandling bestående af enten FCR eller BR som pr. investigator-vurdering
Biologisk: Blinatumomab udvidede T-celler (BET)

To til fem dage efter den sidste kemoterapiinfusion vil BET blive administreret. Et accelereret titreringsdosiseskaleringsdesign vil blive brugt. Under dosiseskalering vil op til fire dosisniveauer (se tabel) blive evalueret, eller indtil (maksimal tolereret dosis) MTD er nået.

Dosisniveau BET dosis (tælles på CD3+ celler)

  1. (startdosis) 3,0 x 109
  2. 6,0 x 109
  3. 9,0 x 109
  4. 12,0 x 109

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antallet af grad 3 eller 4 bivirkninger (AE), der muligvis er relateret til terapi
Tidsramme: Observationsperioden er i 14 dage efter BET-infusion
Beskrivelse og klassificering af alle bivirkninger vil være baseret på NCI -CTCAE v4.03 og MedDra-koden (nuværende version).
Observationsperioden er i 14 dage efter BET-infusion

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal bivirkninger (AE) og laboratorieabnormiteter.
Tidsramme: Fra undersøgelsesdatoen, start op til 180 dage efter BET-infusion
Antallet, årsagssammenhængen og intensiteten af ​​alle uønskede hændelser vil blive evalueret i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03 og MedDRA-kode (nuværende version).
Fra undersøgelsesdatoen, start op til 180 dage efter BET-infusion
Evaluering af optimal biologisk dosis (ODB) af BET-celler
Tidsramme: +90 dage efter infusion
OBD af BET vil blive defineret som det absolutte antal BET-celler, der vil tillade et CD3+-tal på > 600 x106/L ved +90 dage efter infusion hos mindst 70 % af patienterne.
+90 dage efter infusion
Evaluering af generel immunrekonstitution efter BET-infusion
Tidsramme: ved +0 (4 timer), +30, +90 og +180 dage efter infusion
Absolutte antal af B-, T- og NK-celler rekonstituering og dens korrelation med BET-celle infunderet og dens sammensætning (i form af T-celle undergrupper og NK-celler)
ved +0 (4 timer), +30, +90 og +180 dage efter infusion
Evaluering af ex vivo overførsel af antiviral immunitet
Tidsramme: ved +0 (4 timer), +30, +90 og +180 dage efter infusion
Ex vivo-overførsel af antiviral immunitet i form af tetramer-baseret kvantificering af CMV-specifikke CD8+ T-lymfocytter (dette vil kun blive gjort for CMV-positive patienter, for hvem CMV-specifikke tetramerer farves positive i startende perifert blod eller BET).
ved +0 (4 timer), +30, +90 og +180 dage efter infusion

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Alessandro Rambaldi, MD, ASST - Papa Giovanni XXIII

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

17. december 2018

Primær færdiggørelse (Faktiske)

11. november 2021

Studieafslutning (Forventet)

1. november 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

22. januar 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

29. januar 2019

Først opslået (Faktiske)

30. januar 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

23. december 2021

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

22. december 2021

Sidst verificeret

1. december 2021

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • EudraCT Nr 2018-000086-36

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner