緩徐性非ホジキンリンパ腫/慢性リンパ性白血病におけるブリナツモマブ拡張 T 細胞 (BET) (BET2017)
2021年12月22日 更新者：Rambaldi Alessandro、A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII
CD20+の無痛性非ホジキンリンパ腫/慢性リンパ球性白血病におけるフルダラビン-シクロホスファミド-リツキシマブまたはベンダムスチン-リツキシマブによる一次治療後のブリナツモマブ拡大T細胞（BET）による免疫再構成：第I相試験
非ホジキン CD20 + 無痛性リンパ腫 (iNHL) および慢性リンパ性白血病 (CLL) は、B リンパ球の最も頻度の高い新生物です。
それらには、慢性経過と長期生存を特徴とするさまざまな組織型（濾胞性NHL、辺縁帯NHL、およびリンパ球性NHL / CLL）が含まれますが、限られた疾患の患者は治癒する可能性がありますが、進行した疾患または局所放射線療法後に再発した患者は一般的に考慮されます標準的な治療法では治療できません。
一次治療の選択肢には、フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブに基づく FCR スキーム、またはベンダムスチンとリツキシマブを併用した BR の使用が含まれます。
良好な結果にもかかわらず、これら 2 つのレジメン (FCR または BR) による治療は重度の免疫抑制と関連しており、診断時にすでに数人の患者に存在する免疫機能障害が悪化しています。
ex vivo 抗 CD3/CD28 共刺激自己 T 細胞の養子移入は、多発性骨髄腫における自家移植後の T 細胞の強力な早期回復を首尾よく加速できることが以前に示されています。
ただし、これらの CD3/CD28 増幅 T 細胞は、調製物中に混入している腫瘍細胞が存在するため、NHLi および CLL では使用できません。
ポリクローナル T 細胞は、ブリナツモマブおよび組換えヒト IL2 (rhIL2) の存在下で in vitro で増殖することもでき、BET (ブリナツモマブ増殖 T 細胞) と呼ばれています。
これらは、CD19+ 腫瘍細胞の混入がなく、まだ機能的であるポリクローナル CD8 および CD4 T 細胞で構成される Advanced Therapeutic Medicinal Product (ATMP) の製品です。
これらのデータに基づいて、最初の治療ライン (FCR または BR) の後に、iNHL/CLL 患者に BET を注入すると、適切な免疫学的回復が誘導される可能性があるという仮説が立てられました。
調査の概要
詳細な説明
- 無痛性非ホジキンリンパ腫 (iNHL) と慢性リンパ性白血病 (CLL) は、最も頻度の高い B 細胞腫瘍の 1 つです。 それらにはさまざまな組織型が含まれます（つまり、 濾胞性 NHL、辺縁帯 NHL およびリンパ球性 NHL/CLL) は、慢性経過および生存期間の延長を特徴としています。 限局性疾患の一部の患者は治癒する可能性がありますが、進行期を呈するか、局所放射線療法後に再発する患者は、一般に標準治療では治癒できないと考えられています.
- CLL/LL の第一選択治療は現在、疾患の生物学的プロファイルに基づいています。 del(17p) および/または TP53 変異を有する高リスク患者を除いて、第一選択の免疫化学療法の選択肢には、フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ (FCR) または BR のいずれかの使用が含まれます。 良好な結果にもかかわらず、FCR または BR レジメンによる治療は重度の免疫抑制と関連しており、診断時にすでに数人の患者に存在する免疫機能障害が悪化しています。 CLL 第 III 相試験では、FCR と BR で高頻度のグレード 3/4 感染が報告され、それぞれ患者の 39% と 25% で観察されました。 iNHL では、BR で治療された患者の 37 ～ 55% で感染が観察され、症例の 7 ～ 12% でグレード 3/4 のイベントが発生しました。
- ブリナツモマブ拡大 T 細胞 (BET) は、ブリナツモマブと rhIL-2 を使用して in vitro で拡大された自家ポリクローナル活性化 T 細胞で構成される高度治療薬 (ATMP) であり、自家環境での体細胞療法に使用されます。 実際、研究者らは、ブリナツモマブと rhIL2 を使用して、CLL および iNHL 患者の末梢血に存在する T リンパ球をエクスビボで拡大および活性化すると同時に、CD19+ 腫瘍細胞の混入を排除する方法を開発しました。 得られたポリクローナル T 細胞は、免疫再構成の目的で使用できます。 細胞工場「Centro di Terapia Cellulare G. Lanzani」は、マウス B 細胞 NHL 異種移植モデルにおける BET の機能を示しました。 in vivo 接種時に、BET は機能活性を保持します。in vivo でのブリナツモマブとの関与により、BET は B 細胞 NHL 細胞を効率的に殺すことができました。 重要なことに、BET は、高用量およびブリナツモマブの存在下でさえ、動物に毒性を示さなかった。
- 臨床経験については、ex vivo (抗 CD3/抗 CD28) 共刺激自己 T 細胞の養子移入が、多発性骨髄腫の自家移植後早期に堅牢な T 細胞回復を首尾よく加速できることが以前に示されています。 ただし、iNHL/CLL 患者の細胞産物におけるクローン性疾患の不変の存在は、これまでこの可能性を妨げていました。 対照的に、BET 細胞の増殖は、混入している新生物細胞の溶解につながります。 したがって、BET は養子療法のための GMP (適正製造基準) 条件で CLL 患者の末梢血から拡張できます。 わずか 10 mL の末梢血から、平均 5.15x108 個の CD3+ 細胞を 3 週間で増殖させることができ、CLL 汚染が迅速に除去されます。 得られたブリナツモマブ拡張 T 細胞 (BET) は、ポリクローナル CD4+ および CD8+ T 細胞であり、ほとんどがエフェクターおよび中央記憶細胞でした。 それらは、開始時の T 細胞と比較してシナプス阻害剤 CD272 および CD279 の正規化された発現を示し、機能的に活性であり、インビトロおよびインビボでブリナツモマブの存在下で CD19+ 標的に対する細胞毒性を示しました。
- これらのデータに基づいて、研究者は、FCR または BR による iNHL/CLL の第一選択治療後の BET 注入が十分な免疫回復につながる可能性があるという仮説を立てています。
研究の種類
介入
入学 (実際)
19
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Bergamo、イタリア、24127
- ASST - Papa Giovanni XXIII
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
16年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
1. 18 歳以上の男性または女性の患者 2. (世界保健機関) WHO 基準に従って、次の CD20+ iNHL または CLL の診断が確認されている:
- 濾胞性NHL
- 辺縁帯NHL（脾臓、結節外または結節）
- del(17p) または TP53 変異のないリンパ球性リンパ腫/CLL 3. 以前の化学療法はありません。 限局性疾患に対する以前の放射線療法が認められている 4.治療の要件：
- CLL の場合、活動性疾患は、CLL ガイドラインに関する国際ワークショップの少なくとも 1 つを満たすものとして定義されます (Hallek et al., 2008)。
- iNHL の場合、活動性疾患は Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (GELF) 基準の少なくとも 1 つを満たすものとして定義されます (Brice et al., 1997) 5. フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ、またはベンダムスチンおよびリツキシマブによる治療の適応 6 . 末梢血クローンが全リンパ球の 10% 以上存在する (絶対リンパ球数が 800 x106/L を超える) 試験開始時 7. 試験手順が実施される前の書面によるインフォームド コンセント
試験登録時に満たすべき追加の選択基準（すなわち、 BET注入前):
8. 3回の化学免疫療法サイクル後に少なくとも部分的な応答を達成する 9. 研究の結果の解釈に影響を与える可能性のある、または対象を治療合併症のリスクが高い状態にする可能性のある深刻な治療関連の合併症がない 10. 適切な BET 数の生成 (CD3+ 細胞でカウント: ≥0.5 x 109) 11. 女性患者の場合：
- -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
- 外科的に無菌である、または
- 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点から研究の終わりまで、非常に効果的な避妊方法と1つの追加の効果的な（バリア）方法を実践することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊方法には次のものが含まれます。 (ii) 排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊: 経口、注射可能、埋め込み可能 (子宮内避妊器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、性的禁欲) または
- -インフォームドコンセントに署名した時点から研究終了まで、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意する必要があります。 [定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではない。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。]
男性患者の場合、たとえ外科的に滅菌されていても（すなわち、精管切除後の状態）：
- -出産の可能性のある女性パートナーと：インフォームドコンセントに署名した時点から研究終了までバリア避妊（殺精子剤の有無にかかわらずコンドーム）を実践することに同意する必要があり、彼の女性パートナーは次のいずれかを含む避妊方法を実践することに同意する必要があります。ホルモン避妊を含むエストロゲンおよびプロゲストーゲン;排卵の抑制：経口、膣内、経皮。排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊：経口、注射、埋め込み（子宮内避妊器具（IUD）、子宮内ホルモン放出システム（IUS）、両側卵管閉塞）インフォームドコンセントに署名した時点から研究終了まで。
- -インフォームドコンセントに署名した時点から研究終了まで、被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意する必要があります。 [定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではない。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。]
- 精子提供を控えることに同意する必要があります
除外基準:
- ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) パフォーマンスステータス >2
- 活動性中枢神経系 (CNS) 疾患
- -計算されたクレアチニンクリアランス（Cockroft-Gaultによる）<50 ml /分または血清クレアチニン> 1.5x ULN（正常の上限）
- -自己免疫性溶血性貧血または血小板減少症の同時または以前の診断
- -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者。 白斑、I型真性糖尿病、唯一のホルモン補充を必要とする自己免疫状態による残存甲状腺機能低下症の被験者は、参加が許可されています。 全身治療を必要とする乾癬、または外部トリガーの存在下で再発が予想される状態は除外されます。
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはトレポネマによる既知の感染
- 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) および/または C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染症
- 疑いのある、または既知の活動性感染症
- -他の疾患の病歴、代謝機能障害、身体検査所見、または治験薬の使用を禁忌とする疾患または状態の合理的な疑いを与える臨床検査所見、または研究結果の解釈に影響を与える可能性がある、または被験者を高リスクにさらす可能性がある治療合併症
- BET 最終細胞産物中の残存 CD19+ B 細胞 ≥0.5%
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：怠惰な NHL または CLL 患者
-無痛性非ホジキンリンパ腫（iNHL）または慢性リンパ球性白血病（CLL）と診断された成人で、FCRまたはBRのいずれかからなる一次治療が必要
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最後の化学療法注入の 2 ～ 5 日後に、BET が投与されます。 加速滴定用量漸増デザインが使用されます。 用量漸増中、最大 4 つの用量レベル (表を参照) が評価されるか、または (最大耐量) MTD に達するまで評価されます。 用量レベル BET用量(CD3+細胞でカウント)
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に関連する可能性のあるグレード3または4の有害事象（AE）の数
時間枠：観察期間はBET点滴後14日間
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すべての有害事象の説明と等級付けは、NCI -CTCAE v4.03 および MedDra コード (現在のバージョン) に基づいています。
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観察期間はBET点滴後14日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象（AE）および臨床検査値異常の数。
時間枠：研究開始日からBET注入後180日まで
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すべての有害事象の数、因果関係、および強度は、国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）V4.03およびMedDRAコード（現在のバージョン）に従って評価されます。
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研究開始日からBET注入後180日まで
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BET 細胞の最適生物学的投与量 (ODB) の評価
時間枠：点滴後+90日
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BET の OBD は、少なくとも 70% の患者で注入後 90 日目に CD3+ カウントが 600 x 106/L を超える BET 細胞の絶対数として定義されます。
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点滴後+90日
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BET注入後の一般的な免疫再構築の評価
時間枠：注入後 +0 (4 時間)、+30、+90、および +180 日後
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B、T、および NK 細胞の再構成の絶対数と、注入された BET 細胞およびその組成との相関 (T 細胞サブセットおよび NK 細胞に関して)
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注入後 +0 (4 時間)、+30、+90、および +180 日後
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抗ウイルス免疫のex vivo伝達の評価
時間枠：注入後 +0 (4 時間)、+30、+90、および +180 日後
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CMV 特異的 CD8 + T リンパ球の四量体ベースの定量化に関する抗ウイルス免疫の ex vivo 転送 (これは、末梢血または BET の開始時に CMV 特異的四量体が陽性に染色される CMV 陽性患者に対してのみ行われます)。
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注入後 +0 (4 時間)、+30、+90、および +180 日後
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Alessandro Rambaldi, MD、ASST - Papa Giovanni XXIII
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2018年12月17日
一次修了 (実際)
2021年11月11日
研究の完了 (予想される)
2022年11月1日
試験登録日
最初に提出
2019年1月22日
QC基準を満たした最初の提出物
2019年1月29日
最初の投稿 (実際)
2019年1月30日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2021年12月23日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2021年12月22日
最終確認日
2021年12月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
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