Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ekspandowane limfocyty T blinatumomabu (BET) w powolnym chłoniaku nieziarniczym/przewlekłej białaczce limfocytowej (BET2017)

22 grudnia 2021 zaktualizowane przez: Rambaldi Alessandro, A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

Rekonstytucja immunologiczna za pomocą limfocytów T namnożonych blinatumomabem (BET) po leczeniu pierwszego rzutu fludarabiną-cyklofosfamidem-rytuksymabem lub bendamustyną-rytuksymabem w CD20+ o powolnym chłoniaku nieziarniczym/przewlekłej białaczce limfocytowej: badanie fazy I

Non-Hodgkin CD20+ Indolent Lymphoma (iNHL) i przewlekła białaczka limfatyczna (CLL) to najczęstsze nowotwory limfocytów B. Obejmują one różne histologie (NHL pęcherzykowy, NHL strefy brzeżnej i NHL/CLL limfocytarny) charakteryzujące się przewlekłym przebiegiem i przedłużonym przeżyciem, ale o ile pacjenci z ograniczoną chorobą mogą być wyleczeni, o tyle pacjenci z chorobą zaawansowaną lub z nawrotem choroby po miejscowej radioterapii są ogólnie uważani za nieuleczalne za pomocą standardowych metod leczenia. Opcje terapii pierwszego rzutu obejmują zastosowanie schematu FCR, opartego na fludarabinie, cyklofosfamidzie i rytuksymabie lub BR, z bendamustyną i rytuksymabem. Pomimo dobrych wyników, leczenie tymi dwoma schematami (FCR lub BR) wiąże się z ciężką immunosupresją, która pogłębia dysfunkcje immunologiczne obecne już w chwili rozpoznania u kilku pacjentów. Wykazano wcześniej, że adopcyjny transfer autologicznych komórek T kostymulowanych ex vivo anty-CD3 / CD28 może z powodzeniem przyspieszyć solidne wczesne wyzdrowienie komórek T po autologicznym przeszczepie w szpiczaku mnogim. Te namnożone limfocyty T CD3/CD28 nie mogą być jednak stosowane w przypadku NHLi i CLL ze względu na obecność zanieczyszczających komórek nowotworowych w preparacie. Poliklonalne limfocyty T można również namnażać in vitro w obecności Blinatumomabu i rekombinowanej ludzkiej IL2 (rhIL2) i nazwano je BET (komórki T ekspandowane Blinatumomabem). Są produktem Zaawansowanego Terapeutycznego Produktu Leczniczego (ATMP) złożonym z poliklonalnych limfocytów T CD8 i CD4, które są nadal funkcjonalne i pozbawione zanieczyszczających komórek nowotworowych CD19+. Na podstawie tych danych wysunięto hipotezę, że infuzja BET u pacjentów z iNHL/CLL po pierwszej linii leczenia (z FCR lub BR) może wywołać odpowiednią regenerację immunologiczną.

Przegląd badań

Status

Aktywny, nie rekrutujący

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

  • Indolentne chłoniaki nieziarnicze (iNHL) i przewlekła białaczka limfocytowa (CLL) należą do najczęstszych nowotworów z komórek B. Obejmują one różne histologie (tj. grudkowy NHL, brzeżny NHL strefy i limfocytarny NHL/CLL) charakteryzujący się przewlekłym przebiegiem i przedłużonym przeżyciem. Podczas gdy niektórych pacjentów z chorobą w ograniczonym stadium można wyleczyć, ogólnie uważa się, że pacjentów z zaawansowaną postacią lub nawrotem choroby po miejscowej radioterapii nie można wyleczyć za pomocą standardowego leczenia.
  • Leczenie pierwszego rzutu PBL/LL opiera się obecnie na profilu biologicznym choroby. Z wyjątkiem pacjentów wysokiego ryzyka z mutacjami del(17p) i/lub TP53, opcje chemioimmunoterapii pierwszego rzutu obejmują zastosowanie fludarabiny, cyklofosfamidu i rytuksymabu (FCR) lub BR. Pomimo dobrych wyników, leczenie schematami FCR lub BR wiąże się z ciężką immunosupresją, która pogłębia dysfunkcje immunologiczne obecne już w momencie rozpoznania u kilku pacjentów. W badaniu III fazy CLL wysoką częstość występowania zakażeń stopnia 3./4. obserwowano w FCR i BR, odpowiednio u 39% i 25% pacjentów. W iNHL zakażenia obserwowano u 37-55% pacjentów leczonych BR, przy czym zdarzenia stopnia 3./4. występowały w 7-12% przypadków.
  • Limfocyty T ekspandowane blinatumomabem (BET) to zaawansowany terapeutyczny produkt leczniczy (ATMP) składający się z autologicznych aktywowanych poliklonalnie limfocytów T namnażanych in vitro przy użyciu blinatumomabu i rhIL-2, do stosowania w somatycznej terapii komórkowej w warunkach autologicznych. Rzeczywiście, badacze opracowali metodę wykorzystującą blinatumomab i rhIL2 do ekspansji i aktywacji ex vivo limfocytów T obecnych w krwi obwodowej pacjentów z CLL i iNHL, jednocześnie eliminując zanieczyszczające komórki nowotworowe CD19+. Otrzymane poliklonalne komórki T można wykorzystać do celów immunorekonstytucji. Fabryka komórek „Centro di Terapia Cellulare G. Lanzani” wykazała funkcjonalność BET w modelu ksenoprzeszczepu mysich komórek B NHL. Po zaszczepieniu in vivo BET zachowują aktywność funkcjonalną: po połączeniu z blinatumomabem in vivo BET były w stanie skutecznie zabić komórki NHL z komórek B. Co ważne, BET nie wykazał żadnej toksyczności u zwierząt, nawet przy dużych dawkach iw obecności blinatumomabu.
  • Jeśli chodzi o doświadczenie kliniczne, wykazano wcześniej, że adopcyjny transfer kostymulowanych autologicznych komórek T ex vivo (anty-CD3 / anty-CD28) może z powodzeniem przyspieszyć solidną regenerację komórek T wcześnie po autologicznym przeszczepie szpiczaka mnogiego. Jednak niezmienna obecność choroby klonalnej w produkcie komórkowym pacjentów z iNHL/CLL do tej pory ograniczała tę możliwość. Natomiast ekspansja komórek BET prowadzi do lizy zanieczyszczających komórek nowotworowych. BET można zatem rozszerzyć z krwi obwodowej pacjentów z PBL w warunkach GMP (Dobrej Praktyki Wytwarzania) do terapii adopcyjnej. Począwszy od zaledwie 10 ml krwi obwodowej, średnio 5,15x108 komórek CD3+ można namnażać w ciągu 3 tygodni przy szybkim usuwaniu zanieczyszczenia PBL. Otrzymane limfocyty T ekspandowane blinatumomabem (BET) były poliklonalnymi komórkami T CD4+ i CD8+ oraz głównie komórkami efektorowymi i centralnymi komórkami pamięci. Wykazywały znormalizowaną ekspresję inhibitorów synaps CD272 i CD279 w porównaniu z wyjściowymi limfocytami T i były funkcjonalnie aktywne, wykazując cytotoksyczność wobec celów CD19+ w obecności Blinatumomabu in vitro i in vivo.
  • Na podstawie tych danych badacze wysuwają hipotezę, że infuzja BET po leczeniu pierwszego rzutu iNHL/CLL za pomocą FCR lub BR może prowadzić do odpowiedniej regeneracji immunologicznej.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

19

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Włochy
      • Bergamo, Włochy, 24127
        • ASST - Papa Giovanni XXIII

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

14 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • 1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi 2. Potwierdzona diagnoza następujących CD20+ iNHL lub CLL zgodnie z kryteriami (Światowej Organizacji Zdrowia) WHO:

    • NHL pęcherzykowy
    • Strefa brzeżna NHL (śledziona, pozawęzłowa lub węzłowa)
    • Chłoniak limfocytowy/PBL bez mutacji del(17p) lub TP53 3. Brak wcześniejszej chemioterapii. Dopuszczalna jest wcześniejsza radioterapia choroby zlokalizowanej 4. Wymagania dotyczące leczenia:
    • W przypadku PBL aktywną chorobę definiuje się jako spełnienie co najmniej jednego z wytycznych International Workshop on CLL (Hallek i in., 2008)
    • W przypadku iNHL czynną chorobę definiuje się jako spełnienie co najmniej jednego z kryteriów Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (GELF) (Brice i wsp., 1997) 5. Wskazanie do leczenia fludarabiną, cyklofosfamidem i rytuksymabem lub bendamustyną i rytuksymabem 6 Obecność klonu krwi obwodowej ≥10% wszystkich limfocytów (z bezwzględną liczbą limfocytów >800 x106/l) na wejściu do badania 7. Pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badania

Dodatkowe kryteria włączenia, które należy spełnić przy rozpoczęciu badania (tj. przed infuzją BET):

8. Uzyskanie przynajmniej częściowej odpowiedzi po trzech cyklach chemio-immunoterapii 9. Brak jakichkolwiek poważnych powikłań związanych z terapią, które mogłyby wpłynąć na interpretację wyników badania lub narazić na duże ryzyko powikłań leczenia 10. Wytworzenie odpowiednich liczb BET (liczonych na komórkach CD3+: ≥0,5 x 109) 11. Dla pacjentek:

  1. być po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  2. bycie chirurgicznie sterylnym, LUB
  3. jeśli są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji oraz jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) metody od momentu podpisania świadomej zgody do zakończenia studiów. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą: (i) złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna; (ii) antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji: doustna, w postaci zastrzyków, wszczepiana (wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, abstynencja seksualna) LUB
  4. musi wyrazić zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym trybem życia osoby badanej od momentu podpisania świadomej zgody do zakończenia studiów. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.]

W przypadku pacjentów płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. po wazektomii):

  1. z partnerkami w wieku rozrodczym: musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji mechanicznej (prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub bez) od momentu podpisania świadomej zgody do zakończenia studiów, a jego partnerka musi wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji obejmującej jedną z poniższych: antykoncepcja hormonalna zawierająca estrogen i progestagen; hamowanie owulacji: doustne, dopochwowe, przezskórne; hormonalna antykoncepcja progestagenowa związana z hamowaniem owulacji: doustna, iniekcyjna, implantowana (wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów) od momentu podpisania świadomej zgody do zakończenia badania.
  2. musi wyrazić zgodę na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwyczajowym trybem życia osoby badanej od momentu podpisania świadomej zgody do zakończenia studiów. [Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.]
  3. musi wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia

Kryteria wyłączenia:

  1. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2
  2. Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
  3. Obliczony klirens kreatyniny (metodą Cockroft-Gault) < 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5x GGN (górna granica normy)
  4. Jednoczesna lub wcześniejsza diagnoza autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej lub małopłytkowości
  5. Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnikami mogą być osoby z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy z powodu choroby autoimmunologicznej wymagającej jedynej hormonalnej terapii hormonalnej. Wyklucza się łuszczycę wymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, które mogą nawrócić w obecności czynnika zewnętrznego.
  6. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub treponema
  7. Aktywne zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
  8. Każda podejrzewana lub znana aktywna infekcja
  9. Historia innych chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyniki badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników badania lub narazić uczestnika na wysokie ryzyko powikłania leczenia
  10. Resztkowe limfocyty B CD19+ w końcowym produkcie komórkowym BET ≥0,5%

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Indolentni pacjenci z NHL lub CLL
Dorośli, u których zdiagnozowano łagodne chłoniaki nieziarnicze (iNHL) lub przewlekłą białaczkę limfatyczną (PBL) wymagający leczenia pierwszego rzutu obejmującego FCR lub BR, zgodnie z oceną badacza
Biologiczny: Blinatumomab Ekspandowane limfocyty T (BET)

Dwa do pięciu dni po ostatnim wlewie chemioterapii zostanie podany BET. Zastosowany zostanie schemat przyspieszonego miareczkowania dawki eskalacji. Podczas zwiększania dawki oceniane będą maksymalnie cztery poziomy dawki (patrz tabela) lub do momentu osiągnięcia MTD (maksymalnej tolerowanej dawki).

Poziom dawki Dawka BET (liczona na komórkach CD3+)

  1. (dawka początkowa) 3,0 x 109
  2. 6,0 x 109
  3. 9,0 x 109
  4. 12,0 x 109

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba zdarzeń niepożądanych stopnia 3 lub 4 (AE) prawdopodobnie związanych z terapią
Ramy czasowe: Okres obserwacji wynosi 14 dni po infuzji BET
Opis i ocena wszystkich zdarzeń niepożądanych będą oparte na kodzie NCI-CTCAE v4.03 i MedDra (wersja aktualna).
Okres obserwacji wynosi 14 dni po infuzji BET

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba zdarzeń niepożądanych (AE) i nieprawidłowości laboratoryjnych.
Ramy czasowe: Od daty rozpoczęcia badania do 180 dni po infuzji BET
Liczba, związek przyczynowy i intensywność wszystkich zdarzeń niepożądanych zostaną ocenione zgodnie z normami National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V4.03 i kodem MedDRA (aktualna wersja).
Od daty rozpoczęcia badania do 180 dni po infuzji BET
Ocena optymalnej dawki biologicznej (ODB) komórek BET
Ramy czasowe: +90 dni po infuzji
OBD dla BET zostanie zdefiniowany jako bezwzględna liczba komórek BET, która pozwoli na uzyskanie liczby CD3+ > 600 x106/l +90 dni po infuzji u co najmniej 70% pacjentów.
+90 dni po infuzji
Ocena ogólnej rekonstytucji immunologicznej po infuzji BET
Ramy czasowe: w +0 (4 godziny), +30, +90 i +180 dni po infuzji
Bezwzględne liczby rekonstytuowanych komórek B, T i NK oraz ich korelacja z podanymi komórkami BET i ich składem (pod względem podzbiorów komórek T i komórek NK)
w +0 (4 godziny), +30, +90 i +180 dni po infuzji
Ocena transferu ex vivo odporności przeciwwirusowej
Ramy czasowe: w +0 (4 godziny), +30, +90 i +180 dni po infuzji
Przeniesienie ex vivo odporności przeciwwirusowej w kategoriach oznaczania ilościowego limfocytów T CD8+ swoistych dla CMV w oparciu o tetramery (zostanie to wykonane tylko w przypadku pacjentów dodatnich pod względem CMV, u których tetramery swoiste wobec CMV wybarwiają się dodatnio w wyjściowej krwi obwodowej lub BET).
w +0 (4 godziny), +30, +90 i +180 dni po infuzji

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII

Śledczy

  • Główny śledczy: Alessandro Rambaldi, MD, ASST - Papa Giovanni XXIII

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

17 grudnia 2018

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

11 listopada 2021

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 listopada 2022

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

22 stycznia 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

29 stycznia 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

30 stycznia 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

23 grudnia 2021

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

22 grudnia 2021

Ostatnia weryfikacja

1 grudnia 2021

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • EudraCT Nr 2018-000086-36

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj