RSTS의 진단: CREBBP 및 EP300 변이체의 인과관계 평가를 위한 후생유전학적 표지자로서의 아세틸화 프로필의 확인. (GENEPI)
루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome, RSTS)은 선천성 기형과 장기 기억력 결핍을 동반한 지적 장애를 특징으로 하는 희귀하고 심각한 선천성 발달 장애입니다. 주요 과제는 이러한 환자의 지적 및 기억 효율성을 향상시키는 것입니다. CREBBP와 EP300은 RSTS를 유발하는 것으로 알려진 두 개의 유전자입니다. 두 paralog는 염색질 리모델링에서 중요한 역할을 하며 많은 단백질과 상호 작용하는 전사 공동 활성화제를 암호화합니다.
이 파일럿 연구의 목적은 RSTS에서 피질 및 피라미드 뉴런의 정상 및 병리학적 신경 분화 동안 특정 아세틸화 마커를 식별하기 위해 히스톤 아세틸화 프로파일을 특성화하는 것입니다.
연구 개요
상태
상세 설명
CREBBP 및 EP300은 각각 RSTS 결정론 및 CBP 및 p300에 대한 코드와 관련된 두 개의 파라로그 유전자입니다. 이 단백질은 히스톤의 라이신 잔기뿐만 아니라 다른 단백질의 아세틸화에 관여하는 촉매 라이신 아세틸 트랜스퍼라제(KAT) 도메인을 보유하는 전사 보조활성화제입니다. CBP와 p300은 유전자 발현에 유리한 염색질 환경을 만들고 서로 다른 전사 인자를 연결하여 전사를 촉진합니다. 따라서 그들은 기본 프로모터에서 표적 유전자의 인핸서에 이르기까지 전사 기계의 조절을 조율합니다.
RSTS는 후생유전학적 요소를 가진 신경발달 이상 현상의 유전적 모델로 간주됩니다.
히스톤 아세틸화는 염색질 구조의 형성 및 제어를 제공하는 이러한 단백질의 주요 번역 후 변형(PTM) 중 하나입니다. 배아 세포를 분화할 때 이 변형은 전사 활성화에 중요한 역할을 합니다.
RSTS의 마우스 모델은 뉴런 가소성에서 중요한 역할을 보여줌으로써 히스톤 아세틸화의 조절과 기억 형성 사이의 연결 고리를 만들었습니다. 그러나 RSTS 환자의 뉴런에서 히스톤의 아세틸화에 대한 데이터는 존재하지 않습니다. 또한, 인간의 경우 신경 발달 동안 이러한 변경에 의해 영향을 받는 분자 경로, 특히 기억의 인코딩 및 저장에 관여하는 해마 뉴런의 전구체인 피라미드 뉴런에서 특정되지 않습니다.
RSTS에서 CBP 기능의 손실은 히스톤 아세틸화를 변경하여 염색질 구조의 부적절한 변화를 초래하는 KAT 활동의 적자를 초래합니다. 돌연변이의 결과는 발달에 관여하는 유전자의 활동이 규제 완화된 결과입니다. 현재 RSTS에서 히스톤 아세틸화와 탈조절 유전자 사이의 기능적 연결에 대한 연결 수준 연구는 없습니다.
이 프로젝트에서 조사관은 히스톤 아세틸화에 의해 후생유전학적 조절이 매개되는 표적 유전자를 식별할 것입니다. 보다 구체적으로, 이 연구는 피질 및 피라미드 뉴런의 정상 및 병리학적 뉴런 분화 동안 염색질 역학에 초점을 맞출 것입니다. 조사관은 CBP 의존성 히스톤 마커 중에서 RSTS 환자 세포에서 변형된 마커와 이들이 제어하는 유전자좌를 결정할 것입니다. 이와 병행하여 연구자들은 RSTS 환자에서 신경세포 발현이 변경된 유전자를 정의할 것입니다.
이러한 모든 데이터를 통합하면 CBP 라이신 아세틸트랜스퍼라제 기능 손실의 결과로 신경 분화 동안 어떤 유전자가 조절 해제되는지 지정할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Julien VAN-GILS
- 전화번호: +33 5 57 82 03 53
- 이메일: julien.van-gils@chu-bordeaux.fr
연구 장소
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Talence, 프랑스, 33400
- 모병
- Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux
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연락하다:
- Julien VAN-GILS
- 전화번호: +33 5 57 82 03 53
- 이메일: julien.van-gils@chu-bordeaux.fr
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- RSTS의 임상적 및 분자적 진단을 받은 환자
- CREBBP 또는 EP300 변종을 보유한 환자
- 2세 이상의 환자
- 사회 보장 제도의 제휴 환자 또는 수혜자.
- 미성년자 환자에 대한 부모 또는 친권자의 무료 정보 제공 및 서명 동의서
- 후견 대상 주요 환자에 대한 환자 대리인의 무료 정보 제공 및 서명 동의서
- 주요 환자에 대한 환자의 정보에 입각한 무료 서명 동의서
제외 기준:
환자:
- 생검 전, 도중 및 후에 사용할 수 있는 제품 또는 장치에 대한 알레르기 이력
- 생검을 시행할 부위의 피부질환
- 지난 6개월 동안 생검할 부위에 물리적 치료(방사선 요법, ...)를 받은 사람
- 유전성 또는 후천성 지혈 장애
치료 중인 환자:
- 포함 전 달과 연구 동안 지혈에 작용할 가능성이 있는 것(항응고제, 혈소판 항응집제, ...)
- 히스톤 데아세틸라제 억제제(sodium valproate)에 의해 결과 해석을 방해할 수 있습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 전용
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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RSTS 환자
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국소 마취하에 직경 3mm의 펀치로 시행합니다.
시술은 엄격한 무균을 존중하는 상담실에서 할 수 있습니다.
CREBBP 돌연변이 환자의 유도만능줄기세포(iPSC) 생산 및 대뇌피질 뉴런과 피라미드 뉴런으로의 분화
탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)과 결합된 액체 크로마토그래피에 의한 아세틸롬 연구 ChIP-Sequencing에 의한 특정 아세틸화 표적 검증
RNA-Seq를 사용한 Transcriptome 분석 CrispR-Cas9에 의한 SRT 환자의 CREBBP 돌연변이 수정에 의한 동종유전자 iPSC 클론의 생성.
Ficoll 달성 림프구 배양 및 보존 림프구 형성 및 보존
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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RSTS의 특정 아세틸화 프로필 확인
기간: 포함 방문
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포함 방문 시 수집된 피부 생검 샘플에서:
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포함 방문
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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SRT 환자와 대조군 간의 다른 표적 유전자 식별
기간: 포함 방문
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SRT 환자는 이미 이용 가능한 연령 및 성별에 맞는 건강한 지원자의 4가지 대조군 세포 배양과 비교됩니다.
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포함 방문
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RSTS 환자와 대조군의 공통 표적 유전자에 대한 발현 수준이 상당히 다르다는 증거
기간: 포함 방문
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포함 방문
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CHUBX 2019/19
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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