RSTS:n diagnoosi: Asetylaatioprofiilien tunnistaminen epigeneettisinä markkereina CREBBP- ja EP300-varianttien syy-seuraussuhteen arvioimiseksi. (GENEPI)

CREBBP ja EP300 ovat kaksi paralogigeeniä, jotka liittyvät RSTS-determinismiin ja koodaavat vastaavasti CBP:tä ja p300:aa. Nämä proteiinit ovat transkription koaktivaattoreita, joissa on katalyyttinen lysiiniasetyylitransferaasi (KAT) -domeeni, joka osallistuu histonien, mutta myös muiden proteiinien, lysiinitähteiden asetylaatioon. CBP ja p300 edistävät transkriptiota luomalla geeniekspressiolle suotuisan kromatiiniympäristön ja yhdistämällä erilaisia ​​transkriptiotekijöitä toisiinsa. Siten ne järjestävät transkriptiokoneiston säätelyn peruspromoottorista kohdegeenien tehostajiin.

RSTS:ää pidetään hermoston kehityshäiriön geneettisenä mallina, jossa on epigeneettinen komponentti.

Histoniasetylaatio on yksi näiden proteiinien tärkeimmistä translaation jälkeisistä modifikaatioista (PTM), jotka mahdollistavat kromatiinin rakenteen muodostumisen ja säätelyn. Kun alkiosoluja erilaistetaan, tällä modifikaatiolla on keskeinen rooli transkription aktivoinnissa.

RSTS:n hiirimallit ovat yhdistäneet histoniasetylaation modulaation ja muistin muodostumisen osoittamalla niiden keskeisen roolin hermosolujen plastisuudessa. Ei kuitenkaan ole olemassa tietoja histonien asetylaatiosta RSTS-potilaiden hermosoluissa. Lisäksi ihmisillä molekyylireittejä, joihin nämä muutokset hermoston kehityksen aikana vaikuttavat, ei ole määritelty, etenkään pyramidaalisissa hermosoluissa, jotka ovat muistin koodaamiseen ja tallentamiseen osallistuvien aivotursohermosolujen esiasteita.

RSTS:ssä CBP-toiminnan menetys johtaa KAT-aktiivisuuden puutteeseen, joka on vastuussa histonin asetylaation muuttamisesta, mikä johtaa epäasianmukaisiin muutoksiin kromatiinin rakenteessa. Mutaation seuraus on seurausta kehitykseen osallistuvien geenien toiminnan purkamisesta. Tällä hetkellä ei ole saatavilla neuronaalisen tason tutkimuksia toiminnallisesta yhteydestä histoniasetylaation ja säätelemättömien geenien välillä RSTS:ssä.

Tässä projektissa tutkijat tunnistavat kohdegeenejä, joiden epigeneettistä säätelyä välittää histoniasetylaatio. Tarkemmin sanottuna tutkimus keskittyy kromatiinin dynamiikkaan aivokuoren ja pyramidaalisen hermosolujen normaalin ja patologisen hermosolujen erilaistumisen aikana. Tutkijat määrittävät CBP-riippuvaisten histonimarkkereiden joukosta ne, jotka ovat modifioituja RSTS-potilaiden soluissa, ja niiden hallitsemat lokukset. Samanaikaisesti tutkijat määrittelevät geenejä, joiden hermosolujen ilmentyminen on muuttunut RSTS-potilailla.

Kaikkien näiden tietojen integrointi mahdollistaa sen, että voimme määrittää, mitkä geenit vapautuvat hermosolujen erilaistumisen aikana CBP-lysiiniasetyylitransferaasin toiminnan menettämisen seurauksena.