Diagnosi di RSTS: identificazione dei profili di acetilazione come marcatori epigenetici per la valutazione della causalità delle varianti CREBBP e EP300. (GENEPI)

CREBBP e EP300 sono i due geni paralog associati al determinismo RSTS e codificano rispettivamente per CBP e p300. Queste proteine ​​sono coattivatori trascrizionali che possiedono un dominio catalitico della lisina acetil transferasi (KAT) coinvolto nell'acetilazione dei residui di lisina degli istoni ma anche di altre proteine. CBP e p300 promuovono la trascrizione creando un ambiente cromatinico favorevole all'espressione genica e collegando tra loro diversi fattori di trascrizione. Orchestrano così la regolazione del meccanismo di trascrizione, dal promotore basale agli esaltatori dei geni bersaglio.

RSTS è considerato un modello genetico di anomalia dello sviluppo neurologico con una componente epigenetica.

L'acetilazione dell'istone è una delle principali modificazioni post-traduzionali (PTM) di queste proteine ​​che forniscono la formazione e il controllo della struttura della cromatina. Quando si differenziano le cellule embrionali, questa modifica gioca un ruolo chiave nell'attivazione trascrizionale.

I modelli murini di RSTS hanno stabilito il collegamento tra la modulazione dell'acetilazione dell'istone e la formazione della memoria mostrando il loro ruolo chiave nella plasticità neuronale. Tuttavia non esistono dati sull'acetilazione degli istoni nei neuroni dei pazienti affetti da RSTS. Inoltre, nell'uomo, le vie molecolari interessate da queste alterazioni durante il neurosviluppo non sono specificate, specialmente nei neuroni piramidali che sono i precursori dei neuroni ippocampali coinvolti nella codifica e nell'immagazzinamento della memoria.

In RSTS una perdita della funzione CBP si traduce in un deficit nell'attività KAT, che è responsabile dell'alterazione dell'acetilazione dell'istone, portando a cambiamenti inappropriati nella struttura della cromatina. La conseguenza di una mutazione è il risultato di una deregolazione dell'attività dei geni coinvolti nello sviluppo. Non sono attualmente disponibili studi a livello neuronale sul legame funzionale tra acetilazione dell'istone e geni deregolati nell'RSTS.

In questo progetto, i ricercatori identificheranno i geni bersaglio la cui regolazione epigenetica è mediata dall'acetilazione dell'istone. In particolare, lo studio si concentrerà sulla dinamica della cromatina durante il differenziamento neuronale normale e patologico dei neuroni corticali e piramidali. Gli investigatori determineranno tra i marcatori istonici CBP-dipendenti, quelli che sono modificati nelle cellule dei pazienti con RSTS e i loci che controllano. Parallelamente, i ricercatori definiranno i geni la cui espressione neuronale è alterata nei pazienti con RSTS.

L'integrazione di tutti questi dati ci permetterà di specificare quali geni sono deregolati durante il differenziamento neuronale come conseguenza della perdita della funzione della lisina acetiltransferasi CBP.