RSTS の診断: CREBBP および EP300 バリアントの因果関係を評価するためのエピジェネティック マーカーとしてのアセチル化プロファイルの同定。 (GENEPI)

CREBBP と EP300 は、RSTS 決定論に関連する 2 つのパラログ遺伝子であり、それぞれ CBP と p300 をコードします。 これらのタンパク質は、ヒストンだけでなく他のタンパク質のリジン残基のアセチル化にも関与する触媒リジンアセチルトランスフェラーゼ (KAT) ドメインを有する転写コアクチベーターです。 CBP と p300 は、遺伝子発現に有利なクロマチン環境を作成し、異なる転写因子を相互にリンクすることにより、転写を促進します。 したがって、それらは、基本プロモーターから標的遺伝子のエンハンサーまで、転写機構の調節を調整します。

RSTS は、エピジェネティックな要素を持つ神経発達異常の遺伝モデルと考えられています。

ヒストンのアセチル化は、クロマチン構造の形成と制御を提供するこれらのタンパク質の主要な翻訳後修飾 (PTM) の 1 つです。 胚細胞を分化させる場合、この修飾は転写活性化において重要な役割を果たします。

RSTS のマウスモデルは、ニューロンの可塑性における重要な役割を示すことにより、ヒストンのアセチル化の調節と記憶の形成との間の関連性を確立しました。 しかし、RSTS 患者のニューロンにおけるヒストンのアセチル化に関するデータはありません。 さらに、ヒトでは、特に記憶の暗号化と保存に関与する海馬ニューロンの前駆体である錐体ニューロンにおいて、神経発達中のこれらの変化によって影響を受ける分子経路が特定されていません。

RSTS では、CBP 機能が失われると、ヒストンのアセチル化の変化に関与する KAT 活性が低下し、クロマチン構造に不適切な変化が生じます。 突然変異の結果は、発生に関与する遺伝子の活動の規制緩和の結果です。 ヒストンのアセチル化と RSTS の調節解除された遺伝子との間の機能的リンクに関するニューロンレベルの研究は現在利用できません。

このプロジェクトでは、研究者は、エピジェネティックな調節がヒストンのアセチル化によって媒介される標的遺伝子を特定します。 より具体的には、この研究は、皮質および錐体ニューロンの正常および病理学的ニューロン分化中のクロマチンダイナミクスに焦点を当てます。 研究者は、CBP 依存性ヒストン マーカー、RSTS 患者細胞で変更されたもの、およびそれらが制御する遺伝子座を決定します。 並行して、研究者は、RSTS 患者で神経細胞の発現が変化する遺伝子を定義します。

これらすべてのデータを統合することで、CBPリジンアセチルトランスフェラーゼ機能喪失の結果として、神経分化中にどの遺伝子が調節解除されるかを特定することができます。