Diagnose von RSTS: Identifizierung der Acetylierungsprofile als epigenetische Marker zur Beurteilung der Kausalität von CREBBP- und EP300-Varianten. (GENEPI)

CREBBP und EP300 sind die beiden Paralog-Gene, die mit dem RSTS-Determinismus assoziiert sind und für CBP bzw. p300 kodieren. Diese Proteine ​​sind Transkriptionskoaktivatoren, die eine katalytische Lysinacetyltransferase (KAT)-Domäne besitzen, die an der Acetylierung von Lysinresten von Histonen, aber auch anderen Proteinen beteiligt ist. CBP und p300 fördern die Transkription, indem sie eine für die Genexpression günstige Chromatinumgebung schaffen und verschiedene Transkriptionsfaktoren miteinander verknüpfen. Sie orchestrieren somit die Regulation der Transkriptionsmaschinerie, vom basalen Promotor bis zu den Enhancern der Zielgene.

RSTS gilt als genetisches Modell einer neurologischen Entwicklungsanomalie mit einer epigenetischen Komponente.

Die Histonacetylierung ist eine der wichtigsten posttranslationalen Modifikationen (PTMs) dieser Proteine, die für die Bildung und Kontrolle der Chromatinstruktur sorgen. Bei der Differenzierung embryonaler Zellen spielt diese Modifikation eine Schlüsselrolle bei der transkriptionellen Aktivierung.

Die Mausmodelle von RSTS haben die Verbindung zwischen der Modulation der Histonacetylierung und der Gedächtnisbildung hergestellt, indem sie ihre Schlüsselrolle bei der neuronalen Plastizität aufgezeigt haben. Es liegen jedoch keine Daten zur Acetylierung von Histonen in den Neuronen von RSTS-Patienten vor. Darüber hinaus sind beim Menschen die molekularen Signalwege, die von diesen Veränderungen während der Neuroentwicklung beeinflusst werden, nicht spezifiziert, insbesondere in den Pyramidenneuronen, die die Vorläufer der Hippocampus-Neuronen sind, die an der Kodierung und Speicherung des Gedächtnisses beteiligt sind.

Bei RSTS führt ein Verlust der CBP-Funktion zu einem Defizit der KAT-Aktivität, die für die Veränderung der Histonacetylierung verantwortlich ist, was zu unangemessenen Veränderungen der Chromatinstruktur führt. Die Folge einer Mutation ist eine Deregulierung der Aktivität von Genen, die an der Entwicklung beteiligt sind. Derzeit sind keine Studien auf neuronaler Ebene zum funktionellen Zusammenhang zwischen Histonacetylierung und deregulierten Genen im RSTS verfügbar.

In diesem Projekt werden Forscher Zielgene identifizieren, deren epigenetische Regulation durch Histonacetylierung vermittelt wird. Genauer gesagt wird sich die Studie auf die Chromatindynamik während der normalen und pathologischen neuronalen Differenzierung von kortikalen und pyramidalen Neuronen konzentrieren. Die Forscher werden unter den CBP-abhängigen Histonmarkern diejenigen bestimmen, die in RSTS-Patientenzellen modifiziert sind, und die Loci, die sie kontrollieren. Parallel dazu werden Forscher Gene definieren, deren neuronale Expression bei RSTS-Patienten verändert ist.

Die Integration all dieser Daten wird es uns ermöglichen zu spezifizieren, welche Gene während der neuronalen Differenzierung als Folge des Funktionsverlusts der CBP-Lysin-Acetyltransferase dereguliert werden.