다양한 형태의 습진에서 PGE2/IL-22 경로

습진 조절에서 특정 IL-22-매개 경로 정의 (i) 서론: 가장 중요한 목표: 습진은 중요한 만성 피부 질환이지만 표적 치료에 대한 요구는 대부분 충족되지 않은 상태로 남아 있습니다. 이 연구에서는 IL-22 경로가 습진의 피부 염증에 어떻게 기여하는지에 대한 세포 메커니즘과 이 경로의 약리학적 조작이 이 일반적인 질병에 대한 효과적인 새로운 치료법을 제공할 수 있는지 여부를 조사할 것입니다.

주요 가설 및 목적: 프로스타글란딘 E2(PGE2)가 IL-22 신호 활성화를 통해 습진을 촉진하고 PGE2 수용체 EP2/EP4를 차단하면 습진의 중증도가 감소한다는 가설을 세웠습니다. 나는 세 가지 목표로 이 가설을 조사할 것입니다. 습진의 뚜렷한 하위 유형 및 (3) IL-22 및 IL-17의 상류에서 EP2/EP4 수용체를 차단하는 것이 습진 중증도를 감소시키는지 여부를 연구합니다.

연구 배경 및 중요성:

습진은 가장 흔한 만성 염증성 피부 질환으로 서구 사회에서 유병률이 증가하면서 의료 서비스에 대한 경제적 부담이 증가하고 있습니다.3 급성 및 만성 습진, 알레르기성 접촉 피부염(ACD)을 포함하는 이질적인 질병으로 점차 인식되고 있습니다. 누적적으로 성인의 4% 이상과 어린이의 10%에 영향을 미치며 그 중 50%는 성인기에 지속적인 질병을 앓습니다. 최근 UK Translational Research Network in Dermatology 우선 순위 설정 운동은 이 흔하고 중요한 질병으로 인해 발생하는 부담을 강조했습니다. 환자 계층화를 허용하는 하위 유형에 따른 습진 병인에 대한 더 큰 이해에 대한 요구 사항과 사용 가능한 치료 옵션의 부족은 상당한 미충족 요구입니다. 이는 건선에 대한 생물학적 치료법의 개발에서 이루어진 진보와 대조되지만 이들의 개선도 우선시되었습니다.

아토피성 습진은 어린이를 "아토피성 행진"에 취약하게 만들 수 있으며 조기에 효과적인 치료를 하면 이러한 환자의 천식 및 건초열로의 진행을 줄일 수 있습니다. 습진의 면역 경로를 이해하면 다양한 질병, 특히 환경 알레르겐/상피 경계면에서 발생하는 질병에 일반적인 염증 경로에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

지난 50년 동안 습진 치료의 주류는 국소 코르티코스테로이드와 후자의 칼시뉴린 억제제였으며 각각 피부 얇아짐 및 발암의 특정 부작용이 있었습니다.

국소 치료는 경미한 질병에는 유용하지만 중등도 또는 중증 습진에는 효능이 없습니다. 전신성 면역억제제는 중등도 및 중증 질환에 사용되지만 이들은 습진에 대한 특이성이 없고 결과적으로 광범위한 잠재적으로 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 '실수' 약물입니다. 습진에서 면역 체계의 조절 장애 요소를 표적으로 하는 최초의 생물학적 치료제인 Dupilumab이 유럽 마케팅 승인 승인을 받았습니다. 시험 데이터는 인상적이며 면역 표적 습진 치료가 이 장애 질환의 치료에 진정한 패러다임 전환을 가져올 것임을 확인했지만 환자의 30%는 반응하지 않습니다. 이는 습진의 면역 기능 장애에 대한 이해 증가와 잠재적으로 '약물 투여 가능한' 새로운 표적 발견의 중요성을 강조합니다.

Th22 세포는 만성 습진 병변 피부에서 우세한 염증성 침윤 세포이며, Th22 및 Th17 세포에 의해 생성된 IL-22는 병원 특유의 표피 증식과 필라그린 발현의 감소를 유도하여 자가 증폭 루프에서 상피 장벽 파괴를 유발합니다.

Th22 침윤은 습진 중증도와 직접적인 관련이 있으며, 아토피성 피부염에서 IL22 유전자 발현이 증가하여 IL-22 억제 요법이 습진의 특정 표적임을 시사합니다. IL-22는 IL-17이 건선에 있었던 것처럼 습진에서 '구동자' 사이토카인으로 중요하다고 여겨집니다.

습진 유발에 있어 IL-22의 중요성에 대한 확인은 항-II-22 항체(fezakinumab)를 사용한 중증 습진의 성공적인 치료를 보여주는 2a상 임상 시험이었습니다.

만성 습진과 건선은 몇 가지 면역학적 특징을 공유합니다. 특히 IL-17과 IL-22는 둘 다에서 상향 조절되지만 IL-17은 건선에서 우세하고 IL-22는 만성 습진에서 우세합니다. 특정 IL-17 길항제는 습진이 아닌 건선에 매우 효과적인 치료법입니다. 두 사이토카인 모두 PGE2에 의해 상향 조절될 수 있지만 유도의 공유 경로는 완전히 이해되지 않았습니다.

따라서 IL-22/IL-17 신호를 구체적으로 조절하는 분자 또는 경로의 식별은 이러한 접근법이 습진 및 건선 치료를 위한 새로운 치료 전략을 제공할 수 있기 때문에 특히 유용할 것입니다.

잘 알려진 염증 매개체인 PGE2는 그러한 분자 중 하나입니다. 조사자들은 이 연구와 완전히 별개의 데이터(즉, 이 연구의 결과가 아님) 연구자들은 이전에 PGE2가 수용체 EP2 및 EP4를 통해 선천성 림프구와 후천성 림프구 모두에서 IL-22/IL-17 생성을 촉진하고 피부를 포함한 수많은 조직에서 만성 염증을 매개한다는 사실을 밝혔습니다. 연구자들은 COX 억제제인 ​​인도메타신으로 내인성 PGE2 생산을 약리학적으로 억제하거나 유전적으로 EP4 신호를 차단함으로써 생쥐에서 합텐(옥사졸론, OXA) 유발 만성 알레르기성 접촉 피부염이 감소하고 이는 피부 배수 림프절의 IL-22+CD4+ 세포. 이미퀴모드 마우스 모델의 표현형은 습진 및 건선과 유사합니다.

PGE2/IL23(IL-17 및 IL-22에 영향을 미치므로)은 인간에서 유사한 잠재력을 가진 마우스(이미퀴모드 마우스 모델)에서 습진 및 건선 모두에 대한 우수한 치료 표적을 나타냅니다. 이것과 완전히 별개인 연구(이 연구의 결과가 아님)에서 IL-22/IL-17 및 PGE2 신호 전달 경로와 관련된 유전자가 두 가지 모두에서 염증성 피부에서 밀접한 상관 관계로 상향 조절된다는 것이 나타났습니다(게시된 데이터). 습진 및 건선.