PGE2/IL-22 vej i forskellige former for eksem

Definition af en specifik IL-22-medieret vej til regulering af eksem (i) Introduktion: Overordnet mål: Eksem er en betydelig kronisk hudsygdom, men behovet for målrettede behandlinger forbliver stort set udækket. I denne undersøgelse vil jeg undersøge de cellulære mekanismer for, hvordan IL-22-vejen bidrager til hudbetændelse ved eksem, og om farmakologisk manipulation af denne vej kan tilbyde effektive nye behandlinger for denne almindelige sygdom.

Hovedhypotese og mål: Jeg antager, at prostaglandin E2 (PGE2) fremmer eksem ved at aktivere IL-22-signalering, og at blokade af PGE2-receptorer EP2/EP4 reducerer eksemets sværhedsgrad. Jeg vil undersøge denne hypotese med tre formål: (1) at undersøge, om IL22-overekspression hos eksempatienter er drevet af endogen PGE2, der virker via EP2- og EP4-receptorer, (2) for at bestemme, om denne PGE2-IL-22-vej er af særlig betydning i forskellige undertyper af eksem og (3) for at undersøge, om blokering af EP2/EP4-receptorer opstrøms for IL-22 og IL-17 vil reducere eksemets sværhedsgrad.

Baggrund og betydning af forskning:

Eksem er den mest almindelige kroniske inflammatoriske hudsygdom, med en stigende udbredelse i det vestlige samfund, hvilket lægger en stigende økonomisk byrde på sundhedsvæsenet.3 Det bliver i stigende grad anerkendt som en heterogen sygdom, der omfatter akut og kronisk eksem og allergisk kontaktdermatitis (ACD). Det rammer kumulativt over 4 % af voksne og 10 % af børn, hvoraf 50 % har vedvarende sygdom i voksenalderen. Det nylige britiske Translational Research Network in Dermatology prioriterede øvelser, der fremhævede den byrde, som denne almindelige og vigtige sygdom skaber. Kravet om en større forståelse af eksempatogenese i henhold til subtype, hvilket muliggør patientstratificering, og mangel på behandlingsmuligheder er betydelige udækkede behov. Dette er i modsætning til fremskridt i udviklingen af ​​biologiske terapier for psoriasis, selvom forfining af disse også blev prioriteret.

Atopisk eksem kan disponere børn for den "atopiske march", og tidlig effektiv behandling kan reducere progression til astma og høfeber hos disse patienter. Forståelse af immunsystemet i eksem kan give indsigt i inflammatoriske veje, der er generiske for en række sygdomme, især dem, der opstår ved det miljømæssige allergen/epiteliale grænseflade.

Grundpillen i behandlingen af ​​eksem gennem de sidste 50 år har været topiske kortikosteroider og senere calcineurinhæmmere med de særlige bivirkninger som henholdsvis hududtynding og carcinogenese.

Topiske behandlinger er nyttige ved mild sygdom, men mangler effekt hos dem med moderat eller svær eksem. Systemiske immunsuppressiva bruges til moderate og svære sygdomme, men disse er 'blunderbus'-lægemidler, uden specificitet for eksem og kan som følge heraf forårsage en lang række potentielt alvorlige bivirkninger. Dupilumab, den første biologiske behandling rettet mod dysregulerede elementer af immunsystemet ved eksem, har netop modtaget sin europæiske markedsføringstilladelse. Forsøgsdataene er imponerende og bekræfter, at immunmålrettede eksembehandlinger vil frembringe et ægte paradigmeskifte i behandlingen af ​​denne invaliderende sygdom, men alligevel reagerer 30 % af patienterne ikke. Dette understreger vigtigheden af ​​en øget forståelse af immundysfunktion ved eksem og opdagelsen af ​​nye potentielt "medicinerbare" mål.

Th22-celler er de dominerende inflammatoriske infiltrative celler i kronisk eksemlæsionel hud, og IL-22 produceret af Th22- og Th17-celler inducerer patognomonisk epidermal hyperplasi og også reduktion af filaggrin-ekspression, hvilket fører til epitelbarriereafbrydelse i en selvforstærkende sløjfe.

Th22-infiltration korrelerer direkte med eksems sværhedsgrad, og IL22-genekspression øges ved atopisk dermatitis, hvilket tyder på IL-22-hæmningsterapier som et specifikt mål for eksem. Det menes, at IL-22 er lige så vigtig et "driver"-cytokin ved eksem, som IL-17 har været ved psoriasis.

Bekræftelsen af ​​vigtigheden af ​​IL-22 i køreeksem har været det kliniske fase 2a-forsøg, der viser vellykket behandling af svær eksem med et anti-lL-22-antistof (fezakinumab).

Kronisk eksem og psoriasis deler nogle immunologiske træk. Især IL-17 og IL-22 er opreguleret i begge, selvom IL-17 dominerer ved psoriasis, mens IL-22 dominerer ved kronisk eksem. Specifikke IL-17-antagonister er yderst effektive behandlinger for psoriasis, men ikke eksem. Begge cytokiner kan opreguleres af PGE2, men fælles induktionsveje er ikke fuldt ud forstået.

Derfor vil identifikation af molekyler eller veje, der specifikt regulerer IL-22/IL-17-signalering, være særlig værdifuld, fordi disse tilgange kan tilbyde nye terapeutiske strategier til behandling af eksem og også psoriasis.

Som en velkendt inflammatorisk mediator er PGE2 et sådant molekyle. Efterforskerne har offentliggjort data fra en fuldstændig adskilt fra denne undersøgelse (dvs. ikke resultater fra denne undersøgelse), har efterforskerne tidligere vist, at PGE2 gennem sine receptorer EP2 og EP4 fremmer IL-22/IL-17-produktion fra både medfødte og adaptive lymfocytter og medierer kronisk inflammation i adskillige væv inklusive hud. Forskerne har vist, at ved enten farmakologisk hæmning af endogen PGE2-produktion med en COX-hæmmer, indomethacin, eller ved genetisk at blokere EP4-signalering, reduceres hapten (oxazolon, OXA)-induceret kronisk allergisk kontaktdermatitis hos mus, og dette er korreleret med reduktion af IL-22+CD4+ celler i huddrænende lymfeknuder. Fænotypen af ​​imiquimod-musemodellen ligner eksem og psoriasis.

PGE2/IL23 (som det påvirker IL-17 og IL-22) repræsenterer et elegant terapeutisk mål for både eksem og psoriasis hos mus (imiquimod-musemodel) med lignende potentiale hos mennesker. I en undersøgelse, som er fuldstændig adskilt fra dette (ikke resultater af denne undersøgelse) blev det vist (offentliggjorte data), at gener relateret til IL-22/IL-17 og PGE2 signalveje er opreguleret i tæt sammenhæng i inflammatorisk hud i begge eksem og psoriasis.