PGE2/IL-22-reitti ekseeman eri muodoissa

Spesifisen IL-22-välitteisen reitin määrittäminen ekseeman säätelyssä (i) Johdanto: Kattava tavoite: Ekseema on merkittävä krooninen ihosairaus, mutta kohdennettujen hoitojen tarve on suurelta osin tyydyttämätön. Tässä tutkimuksessa tutkin solumekanismeja siitä, kuinka IL-22-reitti vaikuttaa ihotulehdukseen ekseemassa ja voisiko tämän reitin farmakologinen manipulointi tarjota tehokkaita uusia hoitoja tähän yleiseen sairauteen.

Päähypoteesi ja tavoitteet: Oletan, että prostaglandiini E2 (PGE2) edistää ekseemaa aktivoimalla IL-22-signalointia ja että PGE2-reseptorien EP2/EP4 salpaus vähentää ekseeman vakavuutta. Tutkin tätä hypoteesia kolmella tavoitteella: (1) tutkia, aiheuttaako IL22:n yli-ilmentymistä ekseemapotilailla EP2- ja EP4-reseptorien kautta vaikuttava endogeeninen PGE2, (2) selvittääkseni, onko tällä PGE2-IL-22-reitillä erityisen tärkeä merkitys erillisiä ekseeman alatyyppejä ja (3) tutkia, vähentääkö EP2/EP4-reseptorien salpaus IL-22:sta ja IL-17:stä vastavirtaan ekseeman vakavuutta.

Tutkimuksen tausta ja merkitys:

Ekseema on yleisin krooninen tulehduksellinen ihosairaus, jonka esiintyvyys länsimaisessa yhteiskunnassa kasvaa ja asettaa kasvavan taloudellisen taakan terveydenhuoltopalveluille. Se tunnustetaan yhä useammin heterogeeniseksi sairaudeksi, joka sisältää akuutin ja kroonisen ihottuman sekä allergisen kosketusihottuman (ACD). Se vaikuttaa kumulatiivisesti yli 4 %:iin aikuisista ja 10 %:iin lapsista, joista 50 %:lla on jatkuva sairaus aikuisiässä. Äskettäinen Ison-Britannian ihotautien translaatiotutkimusverkoston painopisteiden asettamisharjoitus korosti tämän yleisen ja tärkeän sairauden aiheuttamaa taakkaa. Vaatimus ekseeman patogeneesin paremmasta ymmärtämisestä alatyypin mukaan, mikä mahdollistaa potilaiden kerrostumisen, ja saatavilla olevien hoitovaihtoehtojen puute ovat merkittäviä tyydyttämättömiä tarpeita. Tämä on ristiriidassa psoriaasin biologisten hoitomuotojen kehittämisessä saavutettujen edistysten kanssa, vaikka myös näiden jalostaminen oli etusijalla.

Atooppinen ihottuma voi altistaa lapset "atooppiselle marssille", ja varhainen tehokas hoito voi vähentää astman ja heinänuhan etenemistä näillä potilailla. Immuunireitin ymmärtäminen ekseemassa voi antaa käsityksen tulehdusreiteistä, jotka ovat yleisiä useille sairauksille, erityisesti sellaisille, jotka syntyvät ympäristön allergeenin ja epiteelin rajapinnasta.

Ekseeman hoidon pääasiallinen väline viimeisten 50 vuoden aikana on ollut paikalliset kortikosteroidit ja myöhemmin kalsineuriinin estäjät, joilla on erityisiä sivuvaikutuksia ihon oheneminen ja karsinogeneesi.

Paikalliset hoidot ovat hyödyllisiä lievissä sairauksissa, mutta ne eivät tehoa potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea ekseema. Systeemisiä immunosuppressantteja käytetään kohtalaisiin ja vakaviin sairauksiin, mutta nämä ovat "bunderbuss"-lääkkeitä, joilla ei ole spesifistä ekseemaa ja jotka voivat tämän seurauksena aiheuttaa laajan valikoiman mahdollisesti vakavia haittavaikutuksia. Dupilumabi, ensimmäinen biologinen hoito, joka kohdistuu ihottuman immuunijärjestelmän epäsäänneltyihin osiin, on juuri saanut Euroopan myyntiluvan hyväksynnän. Tutkimustulokset ovat vaikuttavia ja vahvistavat, että immuunipuolustukseen kohdistetut ekseemahoidot saavat aikaan todellisen paradigman muutoksen tämän vammauttavan sairauden hoidossa, mutta 30 % potilaista ei reagoi. Tämä korostaa, kuinka tärkeää on ymmärtää paremmin ihottuman immuunijärjestelmän toimintahäiriöitä ja löytää uusia, mahdollisesti "lääkekäyttöisiä" kohteita.

Th22-solut ovat vallitsevia tulehduksellisia infiltratiivisia soluja kroonisessa ekseeman aiheuttamassa leesionaalisessa ihossa, ja Th22- ja Th17-solujen tuottama IL-22 indusoi patognomonista epidermaalista hyperplasiaa ja myös filagriinin ilmentymisen vähenemistä, mikä johtaa epiteelin esteen katkeamiseen itsevahvistuvassa silmukassa.

Th22-infiltraatio korreloi suoraan ekseeman vaikeusasteen kanssa, ja IL22-geenin ilmentyminen lisääntyy atooppisessa dermatiitissa, mikä viittaa siihen, että IL-22:n estohoito on ekseeman spesifinen kohde. Uskotaan, että IL-22 on yhtä tärkeä "kuljettaja" sytokiini ekseemassa kuin IL-17 on ollut psoriaasissa.

Vaiheen 2a kliininen tutkimus, joka osoitti vaikean ekseeman onnistuneen hoidon anti-1L-22-vasta-aineella (fetsakinumabilla), on vahvistanut IL-22:n merkityksen ekseeman aiheuttamisessa.

Kroonisella ekseemalla ja psoriaasilla on joitain immunologisia piirteitä. Erityisesti IL-17 ja IL-22 ovat lisääntyneet molemmissa, vaikka IL-17 on hallitseva psoriaasissa, kun taas IL-22 hallitsee kroonisessa ekseemassa. Spesifiset IL-17-antagonistit ovat erittäin tehokkaita psoriaasin hoitoja, mutta eivät ekseeman hoitoja. PGE2 voi lisätä molempia sytokiinejä, mutta yhteisiä induktioreittejä ei täysin ymmärretä.

Siksi IL-22/IL-17-signalointia spesifisesti säätelevien molekyylien tai reittien tunnistaminen on erityisen arvokasta, koska nämä lähestymistavat voivat tarjota uusia terapeuttisia strategioita ekseeman ja myös psoriaasin hoitoon.

Tunnettu tulehdusvälittäjä, PGE2, on yksi tällainen molekyyli. Tutkijat ovat julkaisseet tiedot tästä tutkimuksesta täysin erillisestä (esim. ei tuloksia tästä tutkimuksesta), tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että PGE2 edistää reseptoriensa EP2 ja EP4 kautta IL-22/IL-17:n tuotantoa sekä synnynnäisistä että adaptiivisista lymfosyyteistä ja välittää kroonista tulehdusta useissa kudoksissa, mukaan lukien iho. Tutkijat ovat osoittaneet, että joko farmakologisesti inhiboimalla endogeenisen PGE2:n tuotantoa COX-inhibiittorilla, indometasiinilla tai estämällä geneettisesti EP4-signalointi, hapteenin (oksatsoloni, OXA) aiheuttama krooninen allerginen kosketusihottuma vähenee hiirillä, ja tämä korreloi IL-22+CD4+-solut ihoa tyhjentävissä imusolmukkeissa. Imikimodi-hiirimallin fenotyyppi muistuttaa ihottumaa ja psoriaasia.

PGE2/IL23 (koska se vaikuttaa IL-17:ään ja IL-22:een) edustaa eleganttia terapeuttista kohdetta sekä ekseeman että psoriaasin hoidossa hiirillä (imikimodi-hiirimalli), jolla on samanlainen potentiaali ihmisellä. Tästä täysin erillisessä tutkimuksessa (ei tämän tutkimuksen tulokset) osoitettiin (julkaistut tiedot), että IL-22/IL-17- ja PGE2-signalointireitteihin liittyvät geenit säätelevät voimakkaammin läheisessä korrelaatiossa tulehduksellisessa ihossa molemmissa. ekseema ja psoriaasi.