Percorso PGE2/IL-22 in varie forme di eczema

Definizione di un percorso specifico mediato da IL-22 nella regolazione dell'eczema (i) Introduzione: obiettivo generale: l'eczema è una malattia cronica della pelle significativa, ma la necessità di trattamenti mirati rimane in gran parte insoddisfatta. In questo studio, esaminerò i meccanismi cellulari per come il percorso IL-22 contribuisce all'infiammazione cutanea nell'eczema e se la manipolazione farmacologica di questo percorso potrebbe offrire nuovi trattamenti efficaci per questa malattia comune.

Ipotesi e obiettivi principali: Ipotizzo che la prostaglandina E2 (PGE2) promuova l'eczema attraverso l'attivazione della segnalazione di IL-22 e che il blocco dei recettori PGE2 EP2/EP4 riduca la gravità dell'eczema. Esaminerò questa ipotesi con tre obiettivi: (1) esaminare se la sovraespressione di IL22 nei pazienti con eczema è guidata dalla PGE2 endogena che agisce tramite i recettori EP2 ed EP4, (2) determinare se questa via PGE2-IL-22 è di particolare importanza in sottotipi distinti di eczema e, (3) studiare se il blocco dei recettori EP2/EP4 a monte di IL-22 e IL-17 ridurrà la gravità dell'eczema.

Contesto e importanza della ricerca:

L'eczema è la più comune malattia infiammatoria cronica della pelle, con una prevalenza crescente nella società occidentale, che grava sempre più sul servizio sanitario.3 Viene sempre più riconosciuta come una malattia eterogenea che comprende eczema acuto e cronico e dermatite allergica da contatto (ACD). Colpisce cumulativamente oltre il 4% degli adulti e il 10% dei bambini, di cui il 50% ha una malattia persistente in età adulta. Il recente esercizio di definizione delle priorità del Translational Research Network in Dermatology del Regno Unito ha evidenziato l'onere creato da questa malattia comune e importante. L'esigenza di una maggiore comprensione della patogenesi dell'eczema in base al sottotipo che consente la stratificazione dei pazienti e la scarsità di opzioni terapeutiche disponibili sono esigenze significative insoddisfatte. Ciò è in contrasto con i progressi compiuti nello sviluppo di terapie biologiche per la psoriasi, sebbene anche il perfezionamento di queste fosse prioritario.

L'eczema atopico può predisporre i bambini alla "marcia atopica" e un trattamento precoce ed efficace può ridurre la progressione verso l'asma e la febbre da fieno in questi pazienti. Comprendere la via immunitaria nell'eczema può fornire informazioni sulle vie infiammatorie generiche per una serie di malattie, in particolare quelle che insorgono all'interfaccia allergene/epiteliale ambientale.

Il cardine del trattamento per l'eczema negli ultimi 50 anni sono stati i corticosteroidi topici e ultimamente gli inibitori della calcineurina con i particolari effetti collaterali, rispettivamente, dell'assottigliamento della pelle e della carcinogenesi.

I trattamenti topici sono utili nella malattia lieve ma mancano di efficacia in quelli con eczema moderato o grave. Gli immunosoppressori sistemici sono usati per malattie moderate e gravi, ma si tratta di farmaci "archibugio", senza specificità per l'eczema e di conseguenza possono causare una vasta gamma di effetti avversi potenzialmente gravi. Dupilumab, il primo trattamento biologico mirato agli elementi disregolati del sistema immunitario nell'eczema, ha appena ricevuto l'approvazione dell'autorizzazione europea all'immissione in commercio. I dati dello studio sono impressionanti e confermano che i trattamenti contro l'eczema mirati al sistema immunitario produrranno un vero cambio di paradigma nel trattamento di questa malattia invalidante, ma il 30% dei pazienti non risponde. Ciò evidenzia l'importanza di una maggiore comprensione della disfunzione immunitaria nell'eczema e della scoperta di nuovi bersagli potenzialmente "farmaci".

Le cellule Th22 sono le cellule infiltrative infiammatorie predominanti nella pelle lesionale dell'eczema cronico e l'IL-22 prodotta dalle cellule Th22 e Th17 induce l'iperplasia epidermica patognomonica e anche la riduzione dell'espressione della filaggrina, portando alla rottura della barriera epiteliale in un ciclo auto-amplificante.

L'infiltrazione di Th22 è direttamente correlata alla gravità dell'eczema e l'espressione del gene IL22 è aumentata nella dermatite atopica, suggerendo terapie di inibizione dell'IL-22 come bersaglio specifico per l'eczema. Si ritiene che l'IL-22 sia una citochina 'driver' tanto importante nell'eczema quanto lo è stata l'IL-17 nella psoriasi.

La conferma dell'importanza dell'IL-22 nella guida dell'eczema è stata la sperimentazione clinica di fase 2a che mostra il successo del trattamento dell'eczema grave con un anticorpo anti-ll-22 (fezakinumab).

L'eczema cronico e la psoriasi condividono alcune caratteristiche immunologiche. In particolare, IL-17 e IL-22 sono sovraregolati in entrambi, sebbene IL-17 predomini nella psoriasi mentre IL-22 predomina nell'eczema cronico. Gli antagonisti specifici dell'IL-17 sono trattamenti altamente efficaci per la psoriasi ma non per l'eczema. Entrambe le citochine possono essere sovraregolate dalla PGE2, ma i percorsi condivisi di induzione non sono completamente compresi.

Pertanto, l'identificazione di molecole o percorsi che regolano specificamente la segnalazione di IL-22/IL-17 sarà particolarmente preziosa perché questi approcci potrebbero offrire nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell'eczema e anche della psoriasi.

Come noto mediatore infiammatorio, PGE2, è una di queste molecole. I ricercatori hanno pubblicato i dati di uno studio completamente separato da questo (ad es. non risulta da questo studio), i ricercatori hanno precedentemente dimostrato che la PGE2, attraverso i suoi recettori EP2 ed EP4, promuove la produzione di IL-22/IL-17 sia dai linfociti innati che da quelli adattativi e media l'infiammazione cronica in numerosi tessuti, compresa la pelle. I ricercatori hanno dimostrato che inibendo farmacologicamente la produzione endogena di PGE2 con un inibitore della COX, l'indometacina, o bloccando geneticamente la segnalazione EP4, la dermatite allergica cronica da contatto indotta da aptene (ossazolone, OXA) nei topi è ridotta, e questo è correlato alla riduzione di Cellule IL-22 + CD4 + nei linfonodi drenanti della pelle. Il fenotipo del modello di topo imiquimod ricorda l'eczema e la psoriasi.

PGE2/IL23 (poiché impatta su IL-17 e IL-22) rappresenta un elegante bersaglio terapeutico sia per l'eczema che per la psoriasi nei topi (modello murino imiquimod) con un potenziale simile nell'uomo. In uno studio completamente separato da questo (non risultati di questo studio) è stato dimostrato (dati pubblicati) che i geni correlati alle vie di segnalazione IL-22/IL-17 e PGE2 sono sovraregolati in stretta correlazione nella pelle infiammatoria in entrambi eczemi e psoriasi.