Dráha PGE2/IL-22 u různých forem ekzému

Definování specifické dráhy zprostředkované IL-22 při regulaci ekzému (i) Úvod: Zastřešující cíl: Ekzém je významné chronické kožní onemocnění, ale potřeba cílené léčby zůstává z velké části nesplněna. V této studii budu zkoumat buněčné mechanismy toho, jak dráha IL-22 přispívá k zánětu kůže u ekzému a zda farmakologická manipulace této dráhy může nabídnout účinnou novou léčbu tohoto běžného onemocnění.

Hlavní hypotéza a cíle: Předpokládám, že prostaglandin E2 (PGE2) podporuje ekzém prostřednictvím aktivace signalizace IL-22 a že blokáda PGE2 receptorů EP2/EP4 snižuje závažnost ekzému. Budu zkoumat tuto hypotézu se třemi cíli: (1) prozkoumat, zda je nadměrná exprese IL22 u pacientů s ekzémem řízena endogenním PGE2 působícím prostřednictvím receptorů EP2 a EP4, (2) určit, zda je tato cesta PGE2-IL-22 zvláště důležitá v různé podtypy ekzému a (3) ke studiu, zda blokování receptorů EP2/EP4 upstream od IL-22 a IL-17 sníží závažnost ekzému.

Pozadí a význam výzkumu:

Ekzém je nejčastějším chronickým zánětlivým kožním onemocněním, jehož prevalence v západní společnosti roste a představuje stále větší ekonomickou zátěž pro zdravotnictví.3 Stále častěji je uznávána jako heterogenní onemocnění zahrnující akutní a chronický ekzém a alergickou kontaktní dermatitidu (ACD). Kumulativně postihuje více než 4 % dospělých a 10 % dětí, z nichž 50 % má perzistující onemocnění v dospělosti. Nedávné cvičení britské translační výzkumné sítě v dermatologii zdůraznilo zátěž způsobenou tímto běžným a důležitým onemocněním. Požadavek na lepší pochopení patogeneze ekzému podle podtypu umožňující stratifikaci pacientů a nedostatek dostupných léčebných možností jsou významnými nenaplněnými potřebami. To je v kontrastu s pokroky dosaženými ve vývoji biologických terapií psoriázy, i když jejich zdokonalování bylo rovněž prioritou.

Atopický ekzém může předisponovat děti k „atopickému pochodu“ a včasná účinná léčba může u těchto pacientů snížit progresi do astmatu a senné rýmy. Pochopení imunitní dráhy u ekzému může poskytnout pohled na zánětlivé dráhy generické pro řadu onemocnění, zejména těch, které vznikají na rozhraní alergen/epitel v prostředí.

Základem léčby ekzému za posledních 50 let byly lokální kortikosteroidy a později inhibitory kalcineurinu se zvláštními vedlejšími účinky, v tomto pořadí, ztenčení kůže a karcinogeneze.

Lokální léčba je užitečná u mírného onemocnění, ale postrádá účinnost u pacientů se středně těžkým nebo těžkým ekzémem. Systémová imunosupresiva se používají u středně těžkých a těžkých onemocnění, ale jedná se o „hloupé“ léky, které nejsou specifické pro ekzém a v důsledku toho mohou způsobit širokou škálu potenciálně závažných nežádoucích účinků. Dupilumab, první biologická léčba zaměřená na dysregulované prvky imunitního systému u ekzému, právě získala evropské schválení registrace. Údaje ze studií jsou působivé a potvrzují, že léčba ekzému zaměřená na imunitu povede ke skutečné změně paradigmatu v léčbě tohoto invalidizujícího onemocnění, ale 30 % pacientů nereaguje. To zdůrazňuje důležitost lepšího porozumění imunitní dysfunkci u ekzému a nalezení nových potenciálně „drogovatelných“ cílů.

Buňky Th22 jsou převládajícími zánětlivými infiltrativními buňkami v kůži s chronickými ekzémovými lézemi a IL-22 produkovaný buňkami Th22 a Th17 indukuje patognomickou epidermální hyperplazii a také snížení exprese filaggrinu, což vede k narušení epiteliální bariéry v samozesilující smyčce.

Infiltrace Th22 přímo koreluje se závažností ekzému a exprese genu IL22 je zvýšena u atopické dermatitidy, což naznačuje, že inhibiční terapie IL-22 je specifickým cílem pro ekzém. Má se za to, že IL-22 je stejně důležitým „hnacím“ cytokinem u ekzému, jako byl IL-17 u psoriázy.

Potvrzením důležitosti IL-22 při řízení ekzému byla klinická studie fáze 2a, která prokázala úspěšnou léčbu těžkého ekzému protilátkou anti-1L-22 (fezakinumab).

Chronický ekzém a psoriáza sdílejí některé imunologické rysy. Zejména IL-17 a IL-22 jsou upregulovány u obou, ačkoli IL-17 převažuje u psoriázy, zatímco IL-22 převažuje u chronického ekzému. Specifické antagonisty IL-17 jsou vysoce účinné léčby psoriázy, ale ne ekzému. Oba cytokiny mohou být upregulovány PGE2, ale sdílené dráhy indukce nejsou plně objasněny.

Proto bude identifikace molekul nebo drah, které specificky regulují signalizaci IL-22/IL-17, zvláště cenná, protože tyto přístupy mohou nabídnout nové terapeutické strategie pro léčbu ekzému a také psoriázy.

Jako dobře známý zánětlivý mediátor je PGE2 jednou takovou molekulou. Vyšetřovatelé publikovali data ze zcela nezávislé studie (tj. nevyplývají z této studie), výzkumníci již dříve prokázali, že PGE2 prostřednictvím svých receptorů EP2 a EP4 podporuje produkci IL-22/IL-17 z vrozených i adaptivních lymfocytů a zprostředkovává chronický zánět v mnoha tkáních včetně kůže. Výzkumníci prokázali, že buď farmakologickou inhibicí endogenní produkce PGE2 inhibitorem COX, indomethacinem, nebo genetickým blokováním signalizace EP4, se chronická alergická kontaktní dermatitida vyvolaná haptenem (oxazolonem, OXA) u myší snižuje, a to koreluje se snížením IL-22+CD4+ buňky v lymfatických uzlinách odvádějících kůži. Fenotyp imichimodového myšího modelu připomíná ekzém a psoriázu.

PGE2/IL23 (protože má dopad na IL-17 a IL-22) představuje elegantní terapeutický cíl pro ekzém i psoriázu u myší (imiquimodový myší model) s podobným potenciálem u člověka. Ve studii, která je zcela oddělena od této studie (nejedná se o výsledky této studie), bylo prokázáno (publikovaná data), že geny související se signálními cestami IL-22/IL-17 a PGE2 jsou up-regulovány v těsné korelaci v zánětlivé kůži v obou ekzémy a lupénka.