Vía PGE2/IL-22 en diversas formas de eczema

Definición de una vía específica mediada por IL-22 en la regulación del eccema (i) Introducción: objetivo general: el eccema es una enfermedad crónica importante de la piel, pero la necesidad de tratamientos específicos sigue sin satisfacerse en gran medida. En este estudio, investigaré los mecanismos celulares de cómo la vía IL-22 contribuye a la inflamación de la piel en el eccema y si la manipulación farmacológica de esta vía podría ofrecer nuevos tratamientos efectivos para esta enfermedad común.

Hipótesis y objetivos principales: Yo planteo la hipótesis de que la prostaglandina E2 (PGE2) promueve el eccema a través de la activación de la señalización de IL-22 y que el bloqueo de los receptores EP2/EP4 de PGE2 reduce la gravedad del eccema. Cuestionaré esta hipótesis con tres objetivos: (1) examinar si la sobreexpresión de IL22 en pacientes con eccema está impulsada por la acción endógena de PGE2 a través de los receptores EP2 y EP4, (2) determinar si esta vía de PGE2-IL-22 es de particular importancia en distintos subtipos de eccema y, (3) para estudiar si el bloqueo de los receptores EP2/EP4 aguas arriba de IL-22 e IL-17 reducirá la gravedad del eccema.

Antecedentes e importancia de la investigación:

El eczema es la enfermedad inflamatoria crónica de la piel más común, con una prevalencia creciente en la sociedad occidental, lo que supone una carga económica cada vez mayor para los servicios de salud.3 Se reconoce cada vez más como una enfermedad heterogénea que abarca el eccema agudo y crónico y la dermatitis alérgica de contacto (DCA). Afecta acumulativamente a más del 4% de los adultos y al 10% de los niños, de los cuales el 50% tiene enfermedad persistente en la edad adulta. El reciente ejercicio de establecimiento de prioridades de la Red de Investigación Traslacional en Dermatología del Reino Unido destacó la carga creada por esta enfermedad común e importante. El requisito de una mayor comprensión de la patogenia del eczema según el subtipo que permita la estratificación de los pacientes, y la escasez de opciones de tratamiento disponibles son necesidades significativas no satisfechas. Esto contrasta con los avances realizados en el desarrollo de terapias biológicas para la psoriasis, aunque también se priorizó el refinamiento de estas.

El eczema atópico puede predisponer a los niños a la "marcha atópica", y el tratamiento eficaz temprano puede reducir la progresión al asma y la fiebre del heno en estos pacientes. La comprensión de la vía inmunitaria en el eccema puede proporcionar información sobre las vías inflamatorias genéricas de una variedad de enfermedades, especialmente aquellas que surgen en la interfaz epitelial/alérgeno ambiental.

El pilar del tratamiento para el eccema durante los últimos 50 años ha sido los corticosteroides tópicos y, últimamente, los inhibidores de la calcineurina con los efectos secundarios particulares de adelgazamiento de la piel y carcinogénesis, respectivamente.

Los tratamientos tópicos son útiles en la enfermedad leve pero carecen de eficacia en aquellos con eczema moderado o severo. Los inmunosupresores sistémicos se usan para enfermedades moderadas y graves, pero estos son medicamentos "trabucos", sin especificidad para el eccema y, como resultado, pueden causar una amplia gama de efectos adversos potencialmente graves. Dupilumab, el primer tratamiento biológico dirigido a los elementos desregulados del sistema inmunitario en el eccema, acaba de recibir su autorización de comercialización europea. Los datos del ensayo son impresionantes y confirman que los tratamientos de eczema dirigidos al sistema inmunitario producirán un cambio de paradigma genuino en el tratamiento de esta enfermedad incapacitante, aunque el 30 % de los pacientes no responde. Esto destaca la importancia de una mayor comprensión de la disfunción inmunitaria en el eczema y el hallazgo de nuevos objetivos potencialmente 'medicables'.

Las células Th22 son las células infiltrativas inflamatorias predominantes en la piel lesionada por eczema crónico, y la IL-22 producida por las células Th22 y Th17 induce una hiperplasia epidérmica patognomónica y también una reducción de la expresión de la filagrina, lo que conduce a la ruptura de la barrera epitelial en un bucle de autoamplificación.

La infiltración de Th22 se correlaciona directamente con la gravedad del eccema, y ​​la expresión del gen IL22 aumenta en la dermatitis atópica, lo que sugiere que las terapias de inhibición de IL-22 son un objetivo específico para el eccema. Se cree que la IL-22 es una citocina "conductora" tan importante en el eccema como lo ha sido la IL-17 en la psoriasis.

La confirmación de la importancia de la IL-22 en la conducción del eczema ha sido el ensayo clínico de fase 2a que muestra el tratamiento exitoso del eczema severo con un anticuerpo anti-IL-22 (fezakinumab).

El eccema crónico y la psoriasis comparten algunas características inmunológicas. En particular, la IL-17 y la IL-22 están reguladas al alza en ambos, aunque la IL-17 predomina en la psoriasis mientras que la IL-22 predomina en el eccema crónico. Los antagonistas específicos de IL-17 son tratamientos altamente efectivos para la psoriasis, pero no para el eczema. Ambas citoquinas pueden ser reguladas positivamente por PGE2, pero las vías de inducción compartidas no se comprenden completamente.

Por lo tanto, la identificación de moléculas o vías que regulan específicamente la señalización de IL-22/IL-17 será particularmente valiosa porque estos enfoques podrían ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para tratar el eczema y también la psoriasis.

Como mediador inflamatorio bien conocido, la PGE2 es una de esas moléculas. Los investigadores han publicado datos de un estudio completamente separado de este (es decir, no los resultados de este estudio), los investigadores han demostrado previamente que PGE2, a través de sus receptores EP2 y EP4, promueve la producción de IL-22/IL-17 a partir de linfocitos tanto innatos como adaptativos y media la inflamación crónica en numerosos tejidos, incluida la piel. Los investigadores han demostrado que al inhibir farmacológicamente la producción endógena de PGE2 con un inhibidor de la COX, la indometacina, o al bloquear genéticamente la señalización de EP4, se reduce la dermatitis de contacto alérgica crónica inducida por hapteno (oxazolona, ​​OXA) en ratones, y esto se correlaciona con la reducción de Células IL-22+CD4+ en ganglios linfáticos que drenan la piel. El fenotipo del modelo de ratón imiquimod se parece al eccema y la psoriasis.

PGE2/IL23 (ya que afecta a IL-17 e IL-22) representa un objetivo terapéutico elegante tanto para el eccema como para la psoriasis en ratones (modelo de ratón con imiquimod) con un potencial similar en el hombre. En un estudio que es completamente independiente de este (no los resultados de este estudio) se demostró (datos publicados) que los genes relacionados con las vías de señalización de IL-22/IL-17 y PGE2 están regulados al alza en estrecha correlación en la piel inflamada en ambos eccema y psoriasis.