PGE2/IL-22 Pathway in verschiedenen Formen von Ekzemen

Definition eines spezifischen IL-22-vermittelten Weges zur Regulierung von Ekzemen (i) Einleitung: Übergeordnetes Ziel: Ekzeme sind eine bedeutende chronische Hauterkrankung, dennoch bleibt der Bedarf an gezielten Behandlungen weitgehend unerfüllt. In dieser Studie werde ich die zellulären Mechanismen dafür untersuchen, wie der IL-22-Signalweg zur Hautentzündung bei Ekzemen beiträgt und ob eine pharmakologische Manipulation dieses Signalwegs wirksame neue Behandlungen für diese häufige Erkrankung bieten könnte.

Haupthypothese und Ziele: Ich gehe davon aus, dass Prostaglandin E2 (PGE2) Ekzeme durch Aktivierung der IL-22-Signalgebung fördert und dass die Blockade der PGE2-Rezeptoren EP2/EP4 die Schwere des Ekzems verringert. Ich werde diese Hypothese mit drei Zielen hinterfragen: (1) um zu untersuchen, ob die IL22-Überexpression bei Ekzempatienten durch endogenes PGE2 angetrieben wird, das über EP2- und EP4-Rezeptoren wirkt, (2) um festzustellen, ob dieser PGE2-IL-22-Signalweg von besonderer Bedeutung ist in unterschiedlicher Subtypen von Ekzemen und (3) zu untersuchen, ob das Blockieren von EP2/EP4-Rezeptoren stromaufwärts von IL-22 und IL-17 die Schwere des Ekzems verringern wird.

Hintergrund und Bedeutung der Forschung:

Neurodermitis ist die häufigste chronisch entzündliche Hauterkrankung, wobei eine steigende Prävalenz in der westlichen Gesellschaft eine zunehmende wirtschaftliche Belastung für das Gesundheitswesen bedeutet.3 Es wird zunehmend als heterogene Erkrankung anerkannt, die akute und chronische Ekzeme und allergische Kontaktdermatitis (ACD) umfasst. Es betrifft kumulativ über 4 % der Erwachsenen und 10 % der Kinder, von denen 50 % im Erwachsenenalter an einer anhaltenden Krankheit leiden. Die kürzlich durchgeführte Prioritätensetzung des UK Translational Research Network in Dermatology hob die Belastung hervor, die diese häufige und wichtige Krankheit mit sich bringt. Die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der Pathogenese von Ekzemen nach Subtypen, die eine Patientenstratifizierung ermöglichen, und der Mangel an verfügbaren Behandlungsoptionen sind ein erheblicher ungedeckter Bedarf. Dies steht im Gegensatz zu Fortschritten bei der Entwicklung biologischer Therapien für Psoriasis, obwohl deren Verfeinerung ebenfalls Priorität hatte.

Atopisches Ekzem kann Kinder für den "atopischen Marsch" prädisponieren, und eine frühzeitige wirksame Behandlung kann das Fortschreiten von Asthma und Heuschnupfen bei diesen Patienten reduzieren. Das Verständnis des Immunwegs bei Ekzemen kann Einblicke in entzündliche Wege geben, die für eine Reihe von Krankheiten typisch sind, insbesondere solche, die an der Grenzfläche zwischen Umweltallergen und Epithel entstehen.

Die Hauptstütze der Behandlung von Ekzemen in den letzten 50 Jahren waren topische Kortikosteroide und neuerdings Calcineurin-Inhibitoren mit den besonderen Nebenwirkungen von Hautverdünnung bzw. Karzinogenese.

Topische Behandlungen sind bei leichten Erkrankungen nützlich, aber bei Patienten mit mittelschwerem oder schwerem Ekzem nicht wirksam. Systemische Immunsuppressiva werden bei mittelschweren und schweren Erkrankungen eingesetzt, aber dies sind „Donnerbüchsen“-Medikamente ohne Spezifität für Ekzeme und können daher ein breites Spektrum potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen verursachen. Dupilumab, das erste biologische Medikament, das auf fehlregulierte Elemente des Immunsystems bei Ekzemen abzielt, hat gerade seine europäische Marktzulassung erhalten. Die Studiendaten sind beeindruckend und bestätigen, dass immunzielgerichtete Ekzembehandlungen einen echten Paradigmenwechsel in der Behandlung dieser behindernden Krankheit bewirken werden, doch 30 % der Patienten sprechen nicht darauf an. Dies unterstreicht die Bedeutung eines besseren Verständnisses der Immundysfunktion bei Ekzemen und der Suche nach neuen potenziell „medikamentenfähigen“ Zielen.

Th22-Zellen sind die vorherrschenden entzündlichen infiltrativen Zellen in der Haut mit chronischen Ekzemläsionen, und IL-22, das von Th22- und Th17-Zellen produziert wird, induziert eine pathognomonische epidermale Hyperplasie und auch eine Verringerung der Filaggrin-Expression, was zu einer Störung der Epithelbarriere in einer selbstverstärkenden Schleife führt.

Die Th22-Infiltration korreliert direkt mit der Schwere des Ekzems, und die IL22-Genexpression ist bei atopischer Dermatitis erhöht, was darauf hindeutet, dass IL-22-Inhibitionstherapien ein spezifisches Ziel für Ekzeme sind. Es wird angenommen, dass IL-22 ein ebenso wichtiges „Treiber“-Zytokin bei Ekzemen ist, wie es IL-17 bei Psoriasis war.

Die Bestätigung der Bedeutung von IL-22 bei der Behandlung von Ekzemen wurde durch die klinische Phase-2a-Studie bestätigt, die eine erfolgreiche Behandlung schwerer Ekzeme mit einem Anti-IL-22-Antikörper (Fezakinumab) zeigte.

Chronisches Ekzem und Psoriasis teilen einige immunologische Merkmale. Insbesondere IL-17 und IL-22 werden in beiden hochreguliert, obwohl IL-17 bei Psoriasis vorherrscht, während IL-22 bei chronischem Ekzem vorherrscht. Spezifische IL-17-Antagonisten sind hochwirksame Behandlungen für Psoriasis, aber nicht für Ekzeme. Beide Zytokine können durch PGE2 hochreguliert werden, aber die gemeinsamen Induktionswege sind nicht vollständig verstanden.

Daher ist die Identifizierung von Molekülen oder Signalwegen, die spezifisch die IL-22/IL-17-Signalgebung regulieren, besonders wertvoll, da diese Ansätze neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Ekzemen und auch Psoriasis bieten könnten.

Als bekannter Entzündungsmediator ist PGE2 ein solches Molekül. Die Forscher haben Daten aus einer völlig anderen Studie veröffentlicht (d.h. keine Ergebnisse dieser Studie), haben die Forscher zuvor gezeigt, dass PGE2 über seine Rezeptoren EP2 und EP4 die IL-22/IL-17-Produktion sowohl von angeborenen als auch von adaptiven Lymphozyten fördert und chronische Entzündungen in zahlreichen Geweben, einschließlich der Haut, vermittelt. Die Forscher haben gezeigt, dass entweder durch die pharmakologische Hemmung der endogenen PGE2-Produktion mit einem COX-Hemmer, Indomethacin, oder durch die genetische Blockierung der EP4-Signalübertragung, die durch Hapten (Oxazolon, OXA) induzierte chronische allergische Kontaktdermatitis bei Mäusen reduziert wird, und dies korreliert mit einer Reduktion von IL-22+CD4+ Zellen in hautdrainierenden Lymphknoten. Der Phänotyp des Imiquimod-Mausmodells ähnelt Ekzemen und Psoriasis.

PGE2/IL23 (da es auf IL-17 und IL-22 wirkt) stellt ein elegantes therapeutisches Ziel sowohl für Ekzeme als auch für Psoriasis bei Mäusen (Imiquimod-Mausmodell) mit ähnlichem Potenzial beim Menschen dar. In einer davon völlig getrennten Studie (keine Ergebnisse dieser Studie) wurde gezeigt (veröffentlichte Daten), dass Gene, die mit IL-22/IL-17- und PGE2-Signalwegen verwandt sind, in enger Korrelation in entzündlicher Haut in beiden hochreguliert sind Ekzem und Psoriasis.