Szlak PGE2/IL-22 w różnych postaciach egzemy

Zdefiniowanie określonego szlaku, w którym pośredniczy IL-22, w regulowaniu wyprysku (i) Wstęp: Nadrzędny cel: Wyprysk jest istotną przewlekłą chorobą skóry, jednak zapotrzebowanie na ukierunkowane leczenie pozostaje w dużej mierze niezaspokojone. W tym badaniu zbadam mechanizmy komórkowe, w jaki sposób szlak IL-22 przyczynia się do zapalenia skóry w wyprysku i czy farmakologiczna manipulacja tym szlakiem może zapewnić skuteczne nowe metody leczenia tej powszechnej choroby.

Główne hipotezy i cele: Stawiam hipotezę, że prostaglandyna E2 (PGE2) promuje wyprysk poprzez aktywację sygnalizacji IL-22 oraz że blokada receptorów PGE2 EP2/EP4 zmniejsza nasilenie wyprysku. Zastanowię się nad tą hipotezą w trzech celach: (1) zbadanie, czy nadekspresja IL22 u pacjentów z egzemą jest napędzana przez endogenną PGE2 działającą poprzez receptory EP2 i EP4, (2) ustalenie, czy ten szlak PGE2-IL-22 ma szczególne znaczenie w różnych podtypów egzemy oraz (3) zbadanie, czy blokowanie receptorów EP2/EP4 przed IL-22 i IL-17 zmniejszy nasilenie egzemy.

Kontekst i znaczenie badań:

Egzema jest najczęstszą przewlekłą chorobą zapalną skóry, której częstość występowania w społeczeństwie zachodnim rośnie, co stanowi coraz większe obciążenie finansowe dla służby zdrowia.3 Coraz częściej jest rozpoznawana jako niejednorodna choroba obejmująca ostry i przewlekły wyprysk oraz alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (ACD). Łącznie dotyka ponad 4% dorosłych i 10% dzieci, z których 50% ma uporczywą chorobę w wieku dorosłym. Niedawne zadanie brytyjskiej sieci badań translacyjnych w dziedzinie dermatologii dotyczące ustalania priorytetów zwróciło uwagę na obciążenie, jakie stwarza ta powszechna i ważna choroba. Wymóg lepszego zrozumienia patogenezy wyprysku w zależności od podtypu umożliwiającego stratyfikację pacjentów oraz niedostatek dostępnych opcji leczenia to znaczące niezaspokojone potrzeby. Kontrastuje to z postępami w rozwoju biologicznych terapii łuszczycy, chociaż ich udoskonalenie również było traktowane priorytetowo.

Wyprysk atopowy może predysponować dzieci do „marszu atopowego”, a wczesne skuteczne leczenie może zmniejszyć progresję astmy i kataru siennego u tych pacjentów. Zrozumienie szlaku immunologicznego w egzemie może zapewnić wgląd w szlaki zapalne typowe dla szeregu chorób, zwłaszcza tych powstających na styku alergen środowiskowy/nabłonek.

Podstawą leczenia wyprysku w ciągu ostatnich 50 lat były miejscowe kortykosteroidy, a ostatnio inhibitory kalcyneuryny, ze szczególnymi skutkami ubocznymi odpowiednio ścieńczenia skóry i karcynogenezy.

Leczenie miejscowe jest przydatne w łagodnych chorobach, ale nie jest skuteczne u osób z umiarkowanym lub ciężkim wypryskiem. Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne są stosowane w umiarkowanych i ciężkich chorobach, ale są to leki typu „garłacz”, niespecyficzne dla wyprysku, w wyniku czego mogą powodować szeroki zakres potencjalnie poważnych działań niepożądanych. Dupilumab, pierwszy lek biologiczny ukierunkowany na rozregulowane elementy układu odpornościowego w egzemie, właśnie otrzymał europejskie pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. Dane z badań są imponujące i potwierdzają, że leczenie wyprysku ukierunkowane na układ odpornościowy spowoduje prawdziwą zmianę paradygmatu w leczeniu tej upośledzającej choroby, jednak 30% pacjentów nie reaguje. Podkreśla to znaczenie lepszego zrozumienia dysfunkcji układu odpornościowego w egzemie i znalezienia nowych, potencjalnie „możliwych do podania leków” celów.

Komórki Th22 są dominującymi komórkami nacieku zapalnego w skórze z przewlekłym wypryskiem, a IL-22 wytwarzana przez komórki Th22 i Th17 indukuje patognomoniczny rozrost naskórka, a także zmniejsza ekspresję filagryny, prowadząc do przerwania bariery nabłonkowej w samowzmacniającej się pętli.

Naciek Th22 koreluje bezpośrednio z ciężkością wyprysku, a ekspresja genu IL22 jest zwiększona w atopowym zapaleniu skóry, co sugeruje, że terapie hamujące IL-22 są specyficznym celem wyprysku. Uważa się, że IL-22 jest tak samo ważną cytokiną „kierowniczą” w egzemie, jak IL-17 w łuszczycy.

Potwierdzeniem znaczenia IL-22 w wywoływaniu egzemy było badanie kliniczne fazy 2a wykazujące skuteczne leczenie ciężkiego wyprysku przeciwciałem anty-lL-22 (fezakinumab).

Przewlekły egzema i łuszczyca mają wspólne cechy immunologiczne. W szczególności IL-17 i IL-22 są regulowane w górę w obu przypadkach, chociaż IL-17 przeważa w łuszczycy, podczas gdy IL-22 przeważa w przewlekłym wyprysku. Specyficzni antagoniści IL-17 są wysoce skutecznymi metodami leczenia łuszczycy, ale nie egzemy. Obie cytokiny mogą być regulowane w górę przez PGE2, ale wspólne szlaki indukcji nie są w pełni poznane.

Dlatego identyfikacja cząsteczek lub szlaków, które specyficznie regulują sygnalizację IL-22/IL-17, będzie szczególnie cenna, ponieważ te podejścia mogą zaoferować nowe strategie terapeutyczne w leczeniu egzemy, a także łuszczycy.

Jako dobrze znany mediator stanu zapalnego, PGE2 jest jedną z takich cząsteczek. Badacze opublikowali dane z całkowicie odrębnego od tego badania (tj. nie wynika z tego badania), badacze wcześniej wykazali, że PGE2, poprzez swoje receptory EP2 i EP4, promuje wytwarzanie IL-22/IL-17 zarówno z limfocytów wrodzonych, jak i adaptacyjnych oraz pośredniczy w przewlekłym zapaleniu w wielu tkankach, w tym w skórze. Badacze wykazali, że poprzez farmakologiczne hamowanie endogennej produkcji PGE2 za pomocą inhibitora COX, indometacyny, lub poprzez genetyczne blokowanie sygnalizacji EP4, chroniczne alergiczne kontaktowe zapalenie skóry wywołane przez hapten (oksazolon, OXA) u myszy jest zmniejszone, co jest skorelowane z redukcją Komórki IL-22+CD4+ w węzłach chłonnych drenujących skórę. Fenotyp mysiego modelu imikwimodu przypomina egzemę i łuszczycę.

PGE2/IL23 (ponieważ wpływa na IL-17 i IL-22) stanowi elegancki cel terapeutyczny zarówno dla egzemy, jak i łuszczycy u myszy (mysi model imikwimodu) o podobnym potencjale u człowieka. W badaniu, które jest całkowicie niezależne od tego (nie wynika z tego badania) wykazano (dane opublikowane), że geny związane ze szlakami sygnałowymi IL-22/IL-17 i PGE2 są regulowane w górę w ścisłej korelacji w zapalnej skórze zarówno w egzema i łuszczyca.