さまざまな形態の湿疹における PGE2/IL-22 経路

湿疹の調節における特定の IL-22 媒介経路の定義 (i) はじめに: 包括的な目的: 湿疹は重大な慢性皮膚疾患ですが、標的治療の必要性はほとんど満たされていません。 この研究では、IL-22 経路が湿疹の皮膚炎症にどのように寄与するかについての細胞メカニズムと、この経路の薬理学的操作がこの一般的な疾患の効果的な新しい治療法を提供できるかどうかを調査します。

主な仮説と目的: 私は、プロスタグランジン E2 (PGE2) が IL-22 シグナル伝達を活性化することによって湿疹を促進し、PGE2 受容体 EP2/EP4 の遮断が湿疹の重症度を低下させるという仮説を立てています。 この仮説を次の 3 つの目的で検討します。(1) 湿疹患者における IL22 の過剰発現が、EP2 および EP4 受容体を介して作用する内因性 PGE2 によって引き起こされているかどうかを調べること、(2) この PGE2-IL-22 経路が患者において特に重要であるかどうかを判断すること(3) IL-22 および IL-17 の上流にある EP2/EP4 受容体を遮断することで湿疹の重症度が低下するかどうかを調べること。

研究の背景と重要性：

湿疹は最も一般的な慢性炎症性皮膚疾患であり、西洋社会での有病率の上昇により、医療サービスへの経済的負担が増大しています.3 それは、急性および慢性湿疹、およびアレルギー性接触皮膚炎 (ACD) を含む異種疾患としてますます認識されています。 累積的に成人の 4% 以上と小児の 10% に影響を及ぼし、そのうちの 50% は成人になっても持続性疾患を患っています。 最近の UK Translational Research Network in Dermatology の優先順位設定演習では、この一般的で重要な疾患によって生じる負担が強調されました。患者の層別化を可能にするサブタイプに応じた湿疹の病因の理解を深める必要性、および利用可能な治療オプションの不足は、満たされていない重大なニーズです。 これは、乾癬の生物学的療法の開発における進歩とは対照的ですが、これらの改良も優先されました.

アトピー性湿疹は子供たちに「アトピーマーチ」を起こしやすくする可能性があり、早期の効果的な治療はこれらの患者の喘息や花粉症への進行を抑える可能性があります. 湿疹の免疫経路を理解することは、さまざまな疾患、特に環境アレルゲン/上皮界面で発生する疾患に一般的な炎症経路への洞察を提供する可能性があります。

過去 50 年間の湿疹治療の主力は、局所コルチコステロイドおよび最近ではカルシニューリン阻害剤であり、それぞれ皮膚の菲薄化および発癌という特定の副作用を伴います。

局所治療は軽度の疾患には有用ですが、中等度または重度の湿疹のある人には効果がありません. 全身性免疫抑制剤は、中程度および重度の疾患に使用されますが、これらは湿疹に対する特異性を持たない「大失敗」薬であり、その結果、潜在的に深刻な副作用を広範囲に引き起こす可能性があります. デュピルマブは、湿疹における免疫系の調節不全の要素を標的とする最初の生物学的治療法であり、ヨーロッパのマーケティング認可の承認を受けました. 試験データは印象的であり、免疫を標的とする湿疹治療が、この障害を引き起こす疾患の治療に真のパラダイムシフトをもたらすことを確認していますが、患者の 30% は反応しません。 これは、湿疹における免疫機能障害の理解を深めることの重要性と、潜在的に「ドラッグ可能な」新しい標的の発見の重要性を強調しています。

Th22 細胞は、慢性湿疹病変皮膚における主要な炎症性浸潤細胞であり、Th22 および Th17 細胞によって産生される IL-22 は、特徴的な表皮過形成およびフィラグリン発現の減少を誘発し、自己増幅ループで上皮バリアの破壊を引き起こします。

Th22 浸潤は湿疹の重症度と直接相関し、IL22 遺伝子発現はアトピー性皮膚炎で増加しており、IL-22 阻害療法が湿疹の特定の標的であることを示唆しています。 IL-22 は湿疹における重要な「ドライバー」サイトカインであり、乾癬における IL-17 と同じくらい重要であると考えられています。

湿疹の進行における IL-22 の重要性の確認は、抗 IL-22 抗体 (フ​​ェザキヌマブ) による重度の湿疹の治療の成功を示す第 2a 相臨床試験です。

慢性湿疹と乾癬は、いくつかの免疫学的特徴を共有しています。 特に、IL-17 と IL-22 は両方でアップレギュレートされますが、IL-17 は乾癬で優勢であり、IL-22 は慢性湿疹で優勢です。 特定の IL-17 アンタゴニストは、乾癬に対して非常に効果的な治療法ですが、湿疹には効果的ではありません。 両方のサイトカインは PGE2 によってアップレギュレートされる可能性がありますが、誘導の共有経路は完全には理解されていません。

したがって、IL-22/IL-17 シグナル伝達を特異的に調節する分子または経路の同定は、これらのアプローチが湿疹および乾癬を治療するための新しい治療戦略を提供する可能性があるため、特に価値があります。

よく知られている炎症メディエーターとして、PGE2 はそのような分子の 1 つです。 研究者は、この研究とは完全に別のデータを公開しています (つまり、 この研究の結果ではありません)、研究者らは以前に、PGE2 がその受容体 EP2 と EP4 を介して、自然リンパ球と適応リンパ球の両方からの IL-22/IL-17 産生を促進し、皮膚を含む多くの組織で慢性炎症を媒介することを示しました。 研究者らは、COX 阻害剤であるインドメタシンで内因性 PGE2 産生を薬理学的に阻害するか、EP4 シグナル伝達を遺伝的に遮断することにより、ハプテン (オキサゾロン、OXA) によるマウスの慢性アレルギー性接触皮膚炎が減少することを示しました。皮膚流出リンパ節におけるIL-22+CD4+細胞。 イミキモド マウス モデルの表現型は、湿疹や乾癬に似ています。

PGE2/IL23 (IL-17 および IL-22 に影響を与えるため) は、マウス (イミキモド マウス モデル) の湿疹と乾癬の両方に対する優れた治療標的であり、ヒトと同様の可能性があります。 これとは完全に別の研究 (この研究の結果ではありません) では、IL-22/IL-17 および PGE2 シグナル伝達経路に関連する遺伝子が、両方の炎症性皮膚で密接な相関関係でアップレギュレートされることが示されました (公開データ)。湿疹と乾癬。