Via PGE2/IL-22 em várias formas de eczema

Definindo uma via específica mediada por IL-22 na regulação do eczema (i) Introdução: Objetivo geral: Eczema é uma doença de pele crônica significativa, mas a necessidade de tratamentos direcionados permanece amplamente insatisfeita. Neste estudo, investigarei os mecanismos celulares de como a via da IL-22 contribui para a inflamação da pele no eczema e se a manipulação farmacológica dessa via pode oferecer novos tratamentos eficazes para essa doença comum.

Hipótese principal e objetivos: Eu coloco a hipótese de que a prostaglandina E2 (PGE2) promove eczema através da ativação da sinalização de IL-22 e que o bloqueio dos receptores de PGE2 EP2/EP4 reduz a gravidade do eczema. Vou questionar essa hipótese com três objetivos: (1) examinar se a superexpressão de IL22 em pacientes com eczema é impulsionada pela ação endógena de PGE2 via receptores EP2 e EP4, (2) determinar se essa via PGE2-IL-22 é de particular importância em subtipos distintos de eczema e, (3) para estudar se o bloqueio dos receptores EP2/EP4 a montante de IL-22 e IL-17 reduzirá a gravidade do eczema.

Antecedentes e importância da pesquisa:

O eczema é a doença inflamatória crônica da pele mais comum, com uma prevalência crescente na sociedade ocidental, colocando um fardo econômico crescente no serviço de saúde.3 É cada vez mais reconhecida como uma doença heterogênea que engloba eczema agudo e crônico e dermatite alérgica de contato (DAC). Afeta cumulativamente mais de 4% dos adultos e 10% das crianças, das quais 50% têm doença persistente na idade adulta. O recente exercício de definição de prioridades da Rede de Pesquisa Translacional do Reino Unido em Dermatologia destacou a carga criada por essa doença comum e importante. Isso contrasta com os avanços feitos no desenvolvimento de terapias biológicas para a psoríase, embora o refinamento delas também tenha sido priorizado.

O eczema atópico pode predispor as crianças à "marcha atópica", e o tratamento eficaz precoce pode reduzir a progressão para asma e febre do feno nesses pacientes. A compreensão da via imune no eczema pode fornecer informações sobre as vias inflamatórias genéricas para uma variedade de doenças, especialmente aquelas que surgem na interface alergênio/epitelial ambiental.

A base do tratamento para eczema nos últimos 50 anos tem sido corticosteróides tópicos e, posteriormente, inibidores de calcineurina com efeitos colaterais específicos de, respectivamente, adelgaçamento da pele e carcinogênese.

Os tratamentos tópicos são úteis na doença leve, mas carecem de eficácia naqueles com eczema moderado ou grave. Os imunossupressores sistêmicos são usados ​​para doenças moderadas e graves, mas são drogas 'bacampanhas', sem especificidade para eczema e, como resultado, podem causar uma extensa gama de efeitos adversos potencialmente graves. O dupilumabe, o primeiro tratamento biológico direcionado a elementos desregulados do sistema imunológico no eczema, acaba de receber a aprovação da Autorização de Introdução no Mercado na Europa. Os dados do estudo são impressionantes e confirmam que os tratamentos de eczema direcionados ao sistema imunológico produzirão uma verdadeira mudança de paradigma no tratamento dessa doença incapacitante, mas 30% dos pacientes não respondem. Isso destaca a importância de uma maior compreensão da disfunção imunológica no eczema e da descoberta de novos alvos potencialmente “drogáveis”.

As células Th22 são as células infiltrativas inflamatórias predominantes na pele lesional do eczema crônico, e a IL-22 produzida pelas células Th22 e Th17 induz hiperplasia epidérmica patognomônica e também redução da expressão da filagrina, levando à ruptura da barreira epitelial em um loop auto-amplificador.

A infiltração de Th22 correlaciona-se diretamente com a gravidade do eczema, e a expressão do gene IL22 é aumentada na dermatite atópica, sugerindo terapias de inibição de IL-22 como um alvo específico para o eczema. Acredita-se que a IL-22 seja uma citocina "condutora" tão importante no eczema quanto a IL-17 foi na psoríase.

A confirmação da importância da IL-22 na condução do eczema foi o ensaio clínico de fase 2a mostrando o tratamento bem-sucedido do eczema grave com um anticorpo anti-IL-22 (fezakinumab).

O eczema crônico e a psoríase compartilham algumas características imunológicas. Em particular, IL-17 e IL-22 são regulados positivamente em ambos, embora IL-17 predomine na psoríase enquanto IL-22 predomine no eczema crônico. Os antagonistas específicos da IL-17 são tratamentos altamente eficazes para a psoríase, mas não para o eczema. Ambas as citocinas podem ser reguladas pela PGE2, mas as vias compartilhadas de indução não são totalmente compreendidas.

Portanto, a identificação de moléculas ou vias que regulam especificamente a sinalização de IL-22/IL-17 será particularmente valiosa porque essas abordagens podem oferecer novas estratégias terapêuticas para tratar o eczema e também a psoríase.

Como um mediador inflamatório bem conhecido, a PGE2 é uma dessas moléculas. Os investigadores publicaram dados de um estudo completamente separado deste estudo (ou seja, não resultados deste estudo), os pesquisadores mostraram anteriormente que a PGE2, por meio de seus receptores EP2 e EP4, promove a produção de IL-22/IL-17 de linfócitos inatos e adaptativos e medeia a inflamação crônica em vários tecidos, incluindo a pele. Os pesquisadores mostraram que, inibindo farmacologicamente a produção endógena de PGE2 com um inibidor de COX, indometacina, ou bloqueando geneticamente a sinalização de EP4, a dermatite de contato alérgica crônica induzida por hapteno (oxazolona, ​​OXA) em camundongos é reduzida, e isso está correlacionado com a redução de Células IL-22+CD4+ em linfonodos drenantes da pele. O fenótipo do modelo de camundongo imiquimod se assemelha a eczema e psoríase.

PGE2/IL23 (uma vez que afeta a IL-17 e IL-22) representa um alvo terapêutico elegante para eczema e psoríase em camundongos (modelo de camundongo imiquimod) com potencial semelhante no homem. Em um estudo completamente separado deste (não resultados deste estudo), foi demonstrado (dados publicados) que os genes relacionados às vias de sinalização de IL-22/IL-17 e PGE2 são regulados positivamente em estreita correlação na pele inflamatória em ambos eczema e psoríase.