자폐증 스펙트럼 장애의 표현형 탐색 회고전 및 전향적 데이터 (EXPECT)

자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 상호작용과 언어 및 비언어적 의사소통에 영향을 미치는 결함을 특징으로 하는 신경계의 이질적이고 심각한 발달 이상이며(DSM-5, 2013), 일반 인구의 약 1%에 영향을 미칩니다(Brugha, 2012). 사례의 5-40%에서 유전적 요인이 이러한 장애의 원인으로 확인되며, 사용된 기술(Exome 및/또는 SNP 배열) 및 관련 지적 결함에 따라 유병률이 높아집니다. 대부분의 경우 원인은 알려지지 않았습니다. ASD의 가족 집단과 일란성 쌍생아가 일란성 쌍생아보다 훨씬 많다는 사실은 자폐증에 유전적 요인이 강하게 관련되어 있음을 보여줍니다. 미세결실/미세중복(카피 수 변이) 또는 전체 엑솜 시퀀싱 및 전체 게놈 시퀀싱(단일 뉴클레오티드 변이체)에 의한 연구는 자폐증 소인에 많은 유전자가 관련되어 있음을 보여줍니다. 그러나 현재까지 수백 개의 유전자가 확인되었기 때문에 ASD는 임상적으로나 유전적으로 이질적인 장애로 남아 있습니다.

우리 프로젝트의 주요 목적은 ASD 환자의 표현형 및 유전적 특징에 대한 후향적 및 전향적 데이터 수집을 구조화된 방식으로 허용하여 연구 측면에서 새로운 역동성을 개발할 수 있도록 하는 것입니다. 유전적 요인(Delorme et al, Nature Medicine, 2013)과 자폐 증상의 출현과 관련된 생물학적 경로(Bourgeron, Nature Neuroscience 2015)의 식별은 기본입니다. 생물학적 경로의 확인은 새로운 치료 전략 개발에 없어서는 안 될 단계입니다. 또한, 이 연구의 주요 과제는 ASD의 표현형/유전자형 관계를 더 잘 이해하는 것입니다. 이를 위해서는 임상, 신경해부학적(MRI, EEG) 및 생물학적 표현형에 대한 복합적이고 광범위하며 정확한 탐색을 고려하고 이들을 유전 데이터와 연관시키기 위해 대규모 환자 코호트 구성이 필요합니다.

우리 팀과 공동 작업자가 수행한 작업으로 ASD와 관련되고 시냅스 형성 및 조절에 관여하는 수많은 유전자를 식별할 수 있었습니다. 2007, Sato et al Am J Hum Genet 2013, Leblond et al Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6(Mercati et al Mol Psychiatry 2016) 및 CNTNAP4(Karayannis, Nature, 2014)(검토용 Toro et al, TIGS 2012 ; Delorme et al, Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). 이 작업은 환자와 그 친척에 대한 광범위한 표현형 탐색과 결합되었습니다. 이를 통해 환자의 신경해부학적 특성을 지정할 수 있었습니다(Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) 및 그들의 유전적 기질(Toro et al, Mol Psychiatry 2015) 뿐만 아니라 근본적인 인지 과정(Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. 피질 2014, 2015; Grezes 외 Hum Brain Mapp, 2014). 보다 최근에는 멜라토닌 합성 경로(Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J pineal Res 2015) 또는 면역학적 이상(특히 HLA 이상(Bennabi et al, 2018)의 조절에 이상이 존재함을 보여주었습니다.

연구 대상 모집단에 대한 설명 및 선택 근거

우리는 평가 단위에서 일상적인 치료를 받는 인구에서 자폐 스펙트럼 장애의 이질성을 탐구하고자 합니다. 이들은 DSM-5에 따른 ASD의 진단 기준을 충족하는 0세에서 17세 사이의 파리에 있는 Robert Debré 병원의 아동 및 청소년 정신과에서 추적 관찰한 환자들입니다.

연구가 집중하는 요소에 대한 설명

우리 프로젝트의 주요 목적은 ASD의 표현형 이질성을 탐구하는 것입니다. 다수의 피험자에 대한 일상적인 임상 평가에서 데이터를 수집하면 구조화된 방식으로 환자의 표현형 및 유전적 특성을 개선하여 연구 측면에서 새로운 동력을 개발할 수 있습니다. 우리는 임상 실습에서 환자 평가 데이터를 기반으로 비 중재적 단일 중심 연구를 수행하고자 합니다.

이 작업을 허용하려면 다음을 선호해야 합니다.

1. 다음을 포함하여 당사 서비스에서 평가된 환자의 표현형 데이터 수집

   • 임상 표현형: 현재 권장 사항에 따라 임상 실습에서 표현형의 표준화된 평가
   • 신경해부학적 표현형: 뇌 영상(MRI), 전기 생리학 EEG, 시선 추적,
   • 생물학적 표현형: 우리 부서에 입원한 환자의 혈청학적, 유전적;
2. 이 정보를 재그룹화(또는 그룹화할 수 있도록 허용)하는 데이터베이스를 통해 이러한 데이터를 연결합니다.
3. ASD에 관한 중개 연구 측면에서 새로운 동력의 개발.

임상 실습에서 수행된 평가 데이터를 기반으로 이 코호트를 생성하면 자폐증과 관련된 생물학적 경로를 식별하고 환자를 위한 새로운 치료 전략 개발과 보다 개인화된 의약품을 개발하는 데 도움이 될 것입니다.

연구 기간의 정당성.

총 연구 기간은 6년(포함 기간 5년 및 최대 12개월의 환자 관찰)이며 연구 기간 연장을 통해 갱신할 수 있습니다.

이 기간은 연간 약 300명의 환자(즉, 향후 5년간 1500명의 환자). 이 연구 기간은 충분한 수의 환자를 수집하여 연구에 충분한 통계적 검정력을 갖기 위해 필수적입니다. 또한 광범위한 표현형 및 유전적 탐구는 데이터를 상호 참조하고 관련 하위 그룹을 설정할 수 있도록 하기 위해 많은 피험자 샘플을 보유해야 합니다.