Exploração fenotípica de dados retrospectivos e prospectivos de transtornos do espectro do autismo (EXPECT)

Os Transtornos do Espectro Autista (TEA) são anormalidades heterogêneas e graves do desenvolvimento do sistema nervoso, caracterizadas por déficits que afetam as interações sociais e a comunicação verbal e não verbal (DSM-5, 2013), afetando aproximadamente 1% da população em geral (Brugha, 2012). Em 5-40% dos casos, fatores genéticos são identificados como a causa desses distúrbios, a prevalência depende da técnica utilizada (Exome e/ou SNPs Array) e o déficit intelectual associado. Na maioria dos casos, a etiologia permanece desconhecida. A agregação familiar de ASDs e o excesso significativo de gêmeos monozigóticos concordantes sobre gêmeos dizigóticos demonstram o forte envolvimento de fatores genéticos no autismo. Estudos de microdeleções/microduplicações (variantes de número de cópias) ou por sequenciamento completo do exoma e sequenciamento completo do genoma (variantes de nucleotídeo único) mostram o envolvimento de muitos genes na predisposição ao autismo. No entanto, o TEA continua sendo um distúrbio clínica e geneticamente heterogêneo, uma vez que várias centenas de genes foram identificados até o momento.

O principal objetivo do nosso projeto é permitir a recolha retrospetiva e prospetiva de dados sobre a caracterização fenotípica e genética de doentes com PEA de forma estruturada de forma a permitir o desenvolvimento de uma nova dinâmica em termos de investigação. A identificação de fatores genéticos (Delorme et al, Nature Medicine, 2013) e vias biológicas envolvidas no surgimento de sintomas autistas (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015) é fundamental. A identificação de vias biológicas é uma etapa indispensável para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Além disso, um grande desafio deste estudo é entender melhor as relações fenótipo/genótipo no TEA. Isso requer a constituição de uma grande coorte de pacientes, levando em consideração sua exploração multimodal, extensa e precisa de fenótipos clínicos, neuroanatômicos (MRI, EEG) e biológicos e correlacioná-los com dados genéticos.

O trabalho realizado por nossas equipes e colaboradores levou à identificação de inúmeros genes associados ao TEA e envolvidos na formação e regulação sináptica: NLGN3-4 (Jamain et al, Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand el al Nature Genetics 2007, Sato et al Am J Hum Genet 2013, Leblond et al Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6 (Mercati et al Mol Psychiatry 2016) e CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (para revisão Toro et al, TIGS 2012 ; Delorme et al, Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Este trabalho foi combinado com extensas explorações fenotípicas de pacientes e seus familiares. Isso nos permitiu especificar as características neuroanatômicas dos pacientes (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) e seu substrato genético (Toro et al, Mol Psychiatry 2015), mas também os processos cognitivos subjacentes (Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. Cortex 2014, 2015; Grezes et al. Hum Brain Mapp, 2014). Mais recentemente, mostramos a existência de anormalidades na regulação da via de síntese da melatonina (Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J pineal Res 2015) ou anormalidades imunológicas (em particular anomalias HLA (Bennabi et al, 2018)

Descrição da população a ser estudada e justificativa para sua escolha

Desejamos explorar a heterogeneidade dos transtornos do espectro do autismo em uma população recebida em atendimento de rotina em nossas unidades de avaliação. São pacientes acompanhados no Departamento de Psiquiatria da Infância e Adolescência do Hospital Robert Debré em Paris, que atendem aos critérios diagnósticos de TEA segundo o DSM-5, com idade de 0 a 17 anos.

Descrição do(s) elemento(s) sobre o qual a pesquisa se concentra

O principal objetivo do nosso projeto é explorar a heterogeneidade fenotípica do TEA. A coleta de dados da avaliação clínica de rotina de um grande número de sujeitos permitirá uma melhor caracterização fenotípica e genética dos pacientes de forma estruturada para permitir o desenvolvimento de uma nova dinâmica em termos de pesquisa. Desejamos realizar um estudo não intervencionista, monocêntrico, baseado em dados da avaliação de pacientes na prática clínica.

Para permitir este trabalho devemos privilegiar:

1. a coleta de dados fenotípicos dos pacientes avaliados em nosso serviço, incluindo

   • Fenótipos clínicos: avaliação padronizada de fenótipos na prática clínica, de acordo com as recomendações atuais
   • Fenótipos neuroanatômicos: imagem cerebral (MRI), eletrofisiologia EEG, rastreamento ocular,
   • Fenótipos biológicos: sorológico, genético dos pacientes internados em nosso serviço;
2. a vinculação desses dados por meio de um banco de dados reagrupando essas informações (ou permitindo que sejam agrupadas);
3. o desenvolvimento de uma nova dinâmica em termos de pesquisa translacional sobre TEA.

A criação desta coorte, com base nos dados da avaliação feita na prática clínica, ajudará a identificar as vias biológicas envolvidas no autismo, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para os pacientes e uma medicina mais personalizada.

Justificativa da duração da pesquisa.

A duração total da pesquisa será de 6 anos (5 anos de inclusão e máximo de 12 meses de observação do paciente), renovável por eventual extensão do estudo.

Esta duração permitirá a recolha de dados da avaliação de cerca de 300 doentes por ano (i.e. 1500 pacientes nos próximos 5 anos). A duração deste estudo é essencial para coletar um número suficiente de pacientes para ter poder estatístico suficiente para o estudo. Além disso, a extensa exploração fenotípica e genética requer - para poder cruzar os dados e estabelecer subgrupos relevantes - ter grandes amostras de indivíduos.