Fenotypové zkoumání poruch autistického spektra retrospektivní a prospektivní data (EXPECT)

Poruchy autistického spektra (ASD) jsou heterogenní a závažné vývojové abnormality nervového systému charakterizované deficity ovlivňujícími sociální interakce a verbální a neverbální komunikaci (DSM-5, 2013), které postihují přibližně 1 % běžné populace (Brugha, 2012). V 5–40 % případů jsou jako příčina těchto poruch identifikovány genetické faktory, jejichž prevalence závisí na použité technice (Exome a/nebo SNPs Array) a souvisejícím intelektuálním deficitu. Ve většině případů zůstává etiologie neznámá. Rodinná agregace ASD a významný přebytek konkordantních jednovaječných dvojčat nad dvojvaječnými dvojčaty demonstrují silné zapojení genetických faktorů do autismu. Studie mikrodelecí/mikroduplikací (varianty počtu kopií) nebo pomocí Whole Exome Sequencing a Whole Genome Sequencing (Single Nucleotide Variants) ukazují účast mnoha genů na predispozici k autismu. ASD však zůstává klinicky a geneticky heterogenní poruchou, protože dosud bylo identifikováno několik stovek genů.

Hlavním cílem našeho projektu je umožnit retrospektivní a prospektivní sběr dat o fenotypové a genetické charakterizaci pacientů s PAS strukturovaným způsobem, abychom umožnili rozvoj nové dynamiky z hlediska výzkumu. Zásadní je identifikace genetických faktorů (Delorme et al, Nature Medicine, 2013) a biologických cest podílejících se na vzniku autistických symptomů (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Identifikace biologických cest je nezbytným krokem pro vývoj nových terapeutických strategií. Kromě toho je hlavním úkolem této studie lépe porozumět vztahům fenotyp/genotyp u ASD. To vyžaduje sestavení velké kohorty pacientů s ohledem na jejich multimodální, rozsáhlé a přesné zkoumání klinických, neuroanatomických (MRI, EEG) a biologických fenotypů a jejich korelaci s genetickými údaji.

Práce provedená našimi týmy a spolupracovníky vedla k identifikaci mnoha genů spojených s ASD a zapojených do synaptické tvorby a regulace: NLGN3-4 (Jamain et al, Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand el al Nature Genetics 2007, Sato a kol. Am J Hum Genet 2013, Leblond a kol. Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6 (Mercati a kol. Mol Psychiatry 2016) a CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (pro přehled Toro a kol. 211GS Delorme a kol., Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Tato práce byla kombinována s rozsáhlými fenotypovými průzkumy pacientů a jejich příbuzných. To nám umožnilo specifikovat neuroanatomické charakteristiky pacientů (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) a jejich genetický substrát (Toro et al, Mol Psychiatry 2015), ale také základní kognitivní procesy (Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. Cortex 2014, 2015; Grezes a kol. Hum Brain Mapp, 2014). Nedávno jsme prokázali existenci abnormalit v regulaci dráhy syntézy melatoninu (Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J pineal Res 2015) nebo imunologických abnormalit (zejména anomálie HLA (Bennabi et al, 2018)

Popis populace, která má být studována, a zdůvodnění jejího výběru

Chceme prozkoumat heterogenitu poruch autistického spektra v populaci přijaté v běžné péči v našich vyhodnocovacích jednotkách. Jedná se o pacienty sledované na oddělení dětské a dorostové psychiatrie v Nemocnici Roberta Debré v Paříži, kteří splňují diagnostická kritéria PAS dle DSM-5 ve věku 0 až 17 let.

Popis prvku (prvků), na který se výzkum zaměřuje

Hlavním cílem našeho projektu je prozkoumat fenotypovou heterogenitu ASD. Sběr dat z rutinního klinického hodnocení velkého počtu subjektů umožní lepší fenotypovou a genetickou charakterizaci pacientů strukturovaným způsobem, což umožní rozvoj nové dynamiky z hlediska výzkumu. Chceme provést neintervenční monocentrickou studii založenou na datech z hodnocení pacientů v klinické praxi.

Abychom tuto práci umožnili, musíme upřednostňovat:

1. sběr fenotypových dat pacientů hodnocených v naší službě, vč

   • Klinické fenotypy: standardizované hodnocení fenotypů v klinické praxi, dle aktuálních doporučení
   • Neuroanatomické fenotypy: zobrazení mozku (MRI), elektrofyziologické EEG, Eye-Tracking,
   • Biologické fenotypy: sérologické, genetické u pacientů hospitalizovaných na našem oddělení;
2. propojení těchto údajů prostřednictvím databáze přeskupující tyto informace (nebo umožňující jejich seskupování);
3. rozvoj nové dynamiky, pokud jde o translační výzkum týkající se ASD.

Vytvoření této kohorty na základě údajů z hodnocení provedeného v klinické praxi pomůže identifikovat biologické cesty spojené s autismem, vývoj nových terapeutických strategií pro pacienty a více personalizovanou medicínu.

Zdůvodnění doby trvání výzkumu.

Celková doba trvání výzkumu bude 6 let (5 let zařazení a maximálně 12 měsíců pozorování pacientem), obnovitelná případným prodloužením studie.

Tato doba umožní sběr dat z hodnocení přibližně 300 pacientů ročně (tj. 1500 pacientů během příštích 5 let). Tato doba trvání studie je nezbytná pro shromáždění dostatečného počtu pacientů, kteří mají pro studii dostatečnou statistickou sílu. Také rozsáhlé fenotypové a genetické zkoumání vyžaduje – aby bylo možné porovnávat data a vytvořit relevantní podskupiny – mít velké vzorky subjektů.