Exploración fenotípica de los trastornos del espectro autista Datos retrospectivos y prospectivos (EXPECT)

Los Trastornos del Espectro Autista (TEA) son anomalías del desarrollo heterogéneas y graves del sistema nervioso caracterizadas por déficits que afectan las interacciones sociales y la comunicación verbal y no verbal (DSM-5, 2013), afectando aproximadamente al 1% de la población general (Brugha, 2012). En un 5-40% de los casos se identifican factores genéticos como causantes de estos trastornos, dependiendo la prevalencia de la técnica utilizada (Exoma y/o SNPs Array) y el déficit intelectual asociado. En la mayoría de los casos, la etiología sigue siendo desconocida. La agregación familiar de ASD y el exceso significativo de gemelos monocigóticos concordantes sobre gemelos dicigóticos demuestran la fuerte participación de factores genéticos en el autismo. Los estudios de microdeleciones/microduplicaciones (variantes del número de copias) o por secuenciación del exoma completo y secuenciación del genoma completo (variantes de un solo nucleótido) muestran la participación de muchos genes en la predisposición al autismo. Sin embargo, el TEA sigue siendo un trastorno clínica y genéticamente heterogéneo, ya que hasta la fecha se han identificado varios cientos de genes.

El objetivo principal de nuestro proyecto es permitir la recolección retrospectiva y prospectiva de datos sobre la caracterización fenotípica y genética de pacientes con TEA de forma estructurada para permitir el desarrollo de una nueva dinámica en términos de investigación. La identificación de factores genéticos (Delorme et al, Nature Medicine, 2013) y vías biológicas implicadas en la aparición de síntomas autistas (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015) es fundamental. La identificación de rutas biológicas es un paso indispensable para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Además, un desafío importante de este estudio es comprender mejor las relaciones fenotipo/genotipo en los TEA. Esto requiere la constitución de una gran cohorte de pacientes teniendo en cuenta su exploración multimodal, extensa y precisa de fenotipos clínicos, neuroanatómicos (MRI, EEG) y biológicos y correlacionarlos con datos genéticos.

El trabajo de nuestros equipos y colaboradores ha permitido identificar numerosos genes asociados a los TEA e implicados en la formación y regulación sináptica: NLGN3-4 (Jamain et al, Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand el al Nature Genetics 2007, Sato et al Am J Hum Genet 2013, Leblond et al Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6 (Mercati et al Mol Psychiatry 2016) y CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (para revisión Toro et al, TIGS 2012 ; Delorme et al, Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Este trabajo se combinó con extensas exploraciones fenotípicas de pacientes y sus familiares. Nos ha permitido precisar las características neuroanatómicas de los pacientes (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) y su sustrato genético (Toro et al, Mol Psychiatry 2015), pero también los procesos cognitivos subyacentes (Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. corteza 2014, 2015; Grezes et al. Hum Brain Mapp, 2014). Más recientemente, hemos demostrado la existencia de anomalías en la regulación de la vía de síntesis de melatonina (Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J pineal Res 2015) o inmunológicas (en particular anomalías HLA (Bennabi et al, 2018)

Descripción de la población a estudiar y justificación de su elección

Deseamos explorar la heterogeneidad de los trastornos del espectro autista en una población atendida en rutina en nuestras unidades de evaluación. Se trata de pacientes seguidos en el Servicio de Psiquiatría del Niño y del Adolescente del Hospital Robert Debré de París, que cumplen los criterios diagnósticos de TEA según el DSM-5, con edades comprendidas entre los 0 y los 17 años.

Descripción del o los elementos en los que se centra la investigación

El principal objetivo de nuestro proyecto es explorar la heterogeneidad fenotípica de los TEA. La recopilación de datos de la evaluación clínica de rutina de un gran número de sujetos permitirá una mejor caracterización fenotípica y genética de los pacientes de manera estructurada para permitir el desarrollo de una nueva dinámica en términos de investigación. Deseamos realizar un estudio no intervencionista, monocéntrico, basado en datos de la evaluación de pacientes en la práctica clínica.

Para permitir este trabajo debemos favorecer:

1. la recolección de datos fenotípicos de los pacientes evaluados en nuestro servicio, incluyendo

   • Fenotipos clínicos: evaluación estandarizada de fenotipos en la práctica clínica, según las recomendaciones actuales
   • Fenotipos neuroanatómicos: imágenes cerebrales (IRM), electrofisiología EEG, Eye-Tracking,
   • Fenotipos biológicos: serológicos, genéticos de pacientes hospitalizados en nuestro servicio;
2. la vinculación de estos datos a través de una base de datos que reagrupa esta información (o permite agruparlos);
3. el desarrollo de una nueva dinámica en términos de investigación traslacional en torno a los TEA.

La creación de esta cohorte, basada en datos de la evaluación realizada en la práctica clínica, ayudará a identificar las vías biológicas implicadas en el autismo, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para los pacientes y una medicina más personalizada.

Justificación de la duración de la investigación.

La duración total de la investigación será de 6 años (5 años de inclusión y un máximo de 12 meses de observación del paciente), renovables por posible ampliación del estudio.

Esta duración permitirá la recopilación de datos de la evaluación de aproximadamente 300 pacientes por año (es decir, 1500 pacientes en los próximos 5 años). Esta duración del estudio es esencial para recolectar un número suficiente de pacientes para tener suficiente poder estadístico para el estudio. Además, la extensa exploración fenotípica y genética requiere, para poder cruzar los datos y establecer subgrupos relevantes, tener grandes muestras de sujetos.