Autismispektrihäiriöiden fenotyyppinen tutkimus retrospektiiviset ja tulevaisuuden tiedot (EXPECT)

Autismispektrihäiriöt (ASD) ovat hermoston heterogeenisiä ja vakavia kehityshäiriöitä, joille on ominaista sosiaaliseen vuorovaikutukseen sekä verbaaliseen ja ei-verbaaliseen kommunikaatioon vaikuttava puute (DSM-5, 2013), ja ne vaikuttavat noin 1 %:iin koko väestöstä (Brugha, 2012). 5-40 %:ssa tapauksista geneettiset tekijät tunnistetaan näiden häiriöiden syyksi, esiintyvyys riippuen käytetystä tekniikasta (Exome ja/tai SNPs Array) ja siihen liittyvästä älyllisestä puutteesta. Useimmissa tapauksissa etiologia jää tuntemattomaksi. ASD:iden suvun aggregaatio ja samankaltaisten monotsygoottisten kaksosten merkittävä ylimäärä kaksitsygoottisiin kaksosiin verrattuna osoittavat geneettisten tekijöiden vahvan osallistumisen autismiin. Tutkimukset mikrodeleetioista/mikroduplikaatioista (kopionumerovariantteja) tai koko eksomin sekvensoinnilla ja koko genomin sekvensoinnilla (yksi nukleotidivariantit) osoittavat monien geenien osallistumisen autismiin. ASD on kuitenkin edelleen kliinisesti ja geneettisesti heterogeeninen sairaus, koska tähän mennessä on tunnistettu useita satoja geenejä.

Projektimme päätavoitteena on mahdollistaa retrospektiivinen ja prospektiivinen tiedonkeruu ASD-potilaiden fenotyyppisestä ja geneettisestä karakterisoinnista jäsennellyllä tavalla, jotta voidaan kehittää uutta tutkimusdynamiikkaa. Geneettisten tekijöiden (Delorme et al, Nature Medicine, 2013) ja autististen oireiden ilmaantumiseen liittyvien biologisten reittien tunnistaminen (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015) on olennaista. Biologisten reittien tunnistaminen on välttämätön askel uusien hoitostrategioiden kehittämisessä. Lisäksi tämän tutkimuksen suuri haaste on ymmärtää paremmin fenotyyppi/genotyyppi-suhteita ASD:ssä. Tämä edellyttää suuren potilasjoukon muodostamista ottaen huomioon heidän kliinisen, neuroanatomisten (MRI, EEG) ja biologisten fenotyyppien multimodaalisen, laajan ja tarkan tutkimisen ja niiden korreloimisen geneettisten tietojen kanssa.

Tiimiemme ja yhteistyökumppaneidemme tekemä työ on johtanut lukuisten ASD:hen liittyvien geenien tunnistamiseen, jotka osallistuvat synaptiseen muodostukseen ja säätelyyn: NLGN3-4 (Jamain et al, Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand el al Nature Genetics). 2007, Sato ym. Am J Hum Genet 2013, Leblond et ai. Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6 (Mercati et al Mol Psychiatry 2016) ja CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (arviointia varten Toro et al 2TIGS 20,1 Delorme et ai., Nature Medicine, 2013; Bougeron, Nature Neuroscience 2015). Tämä työ yhdistettiin potilaiden ja heidän omaistensa laajoihin fenotyyppitutkimuksiin. Se on antanut meille mahdollisuuden määritellä potilaiden neuroanatomiset ominaisuudet (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) ja niiden geneettinen substraatti (Toro et al, Mol Psychiatry 2015), mutta myös taustalla olevat kognitiiviset prosessit (Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. Cortex 2014, 2015; Grezes et al Hum Brain Mapp, 2014). Viime aikoina olemme osoittaneet poikkeavuuksia melatoniinin synteesireitin säätelyssä (Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J pineal Res 2015) tai immunologisia poikkeavuuksia (erityisesti HLA-poikkeavuuksia (Bennabi et al, 2018).

Kuvaus tutkittavasta populaatiosta ja sen valinnan perustelut

Haluamme tutkia autismikirjon häiriöiden heterogeenisuutta arviointiyksiköissämme rutiinihoidossa saatavassa populaatiossa. Nämä ovat 0–17-vuotiaita potilaita, joita seurataan Pariisin Robert Debrén sairaalan lasten ja nuorten psykiatrian osastolla ja jotka täyttävät DSM-5:n mukaiset ASD:n diagnostiset kriteerit.

Kuvaus elementeistä, joihin tutkimus keskittyy

Projektimme päätavoitteena on tutkia ASD:n fenotyyppistä heterogeenisyyttä. Tietojen kerääminen suuren määrän koehenkilöiden rutiininomaisesta kliinisestä arvioinnista mahdollistaa potilaiden paremman fenotyyppisen ja geneettisen karakterisoinnin jäsennellyllä tavalla, mikä mahdollistaa uudenlaisen tutkimuksen dynamiikan kehittymisen. Haluamme tehdä ei-interventioon perustuvan, yksikeskeisen tutkimuksen, joka perustuu kliinisen käytännön potilaiden arvioinnista saatuihin tietoihin.

Tämän työn sallimiseksi meidän on suosittava:

1. palvelussamme arvioitujen potilaiden fenotyyppitietojen kerääminen, mukaan lukien

   • Kliiniset fenotyypit: fenotyyppien standardoitu arviointi kliinisessä käytännössä nykyisten suositusten mukaisesti
   • Neuroanatomiset fenotyypit: aivojen kuvantaminen (MRI), sähköfysiologinen EEG, katseenseuranta,
   • Biologiset fenotyypit: osastollamme sairaalahoidossa olevien potilaiden serologiset, geneettiset;
2. näiden tietojen linkittäminen tietokannan kautta, joka ryhmittelee nämä tiedot uudelleen (tai sallii niiden ryhmittelyn);
3. uuden dynamiikan kehittäminen ASD:n translaatiotutkimuksessa.

Tämän kohortin luominen, joka perustuu kliinisessä käytännössä tehdyn arvioinnin tietoihin, auttaa tunnistamaan autismiin liittyvät biologiset reitit, kehittämään uusia hoitostrategioita potilaille ja yksilöllisemmän lääketieteen.

Tutkimuksen keston perustelut.

Tutkimuksen kokonaiskesto on 6 vuotta (5 vuotta inkluusiota ja enintään 12 kuukautta potilastarkkailua), ja se voidaan uusia tutkimuksen mahdollisella pidennyksellä.

Tämä kesto mahdollistaa tietojen keräämisen noin 300 potilaan arvioinnista vuodessa (ts. 1500 potilasta seuraavan viiden vuoden aikana). Tämä tutkimuksen kesto on olennainen, jotta voidaan kerätä riittävä määrä potilaita, jotta niillä on riittävästi tilastollista tehoa tutkimukseen. Myös laaja fenotyyppinen ja geneettinen tutkimus vaatii - jotta voidaan vertailla tietoja ja muodostaa relevantteja alaryhmiä - suuria näytteitä koehenkilöistä.