Fænotypisk udforskning af autismespektrumforstyrrelser Retrospektive og prospektive data (EXPECT)

Autismespektrumforstyrrelser (ASD) er en heterogen og alvorlig udviklingsabnormitet i nervesystemet karakteriseret ved underskud, der påvirker sociale interaktioner og verbal og nonverbal kommunikation (DSM-5, 2013), der påvirker cirka 1 % af den generelle befolkning (Brugha, 2012). I 5-40% af tilfældene identificeres genetiske faktorer som årsagen til disse lidelser, prævalens afhængig af den anvendte teknik (Exome og/eller SNPs Array) og det tilhørende intellektuelle underskud. I de fleste tilfælde forbliver ætiologien ukendt. Den familiære aggregering af ASD'er og det betydelige overskud af konkordante monozygotiske tvillinger i forhold til tveæggede tvillinger viser den stærke involvering af genetiske faktorer i autisme. Undersøgelser af mikrodeletioner/mikroduplikationer (kopinummervarianter) eller ved Whole Exome Sequencing og Whole Genome Sequencing (Single Nucleotid Variants) viser involvering af mange gener i dispositionen til autisme. ASD forbliver dog en klinisk og genetisk heterogen lidelse, da flere hundrede gener er blevet identificeret til dato.

Hovedformålet med vores projekt er at muliggøre retrospektiv og prospektiv indsamling af data om den fænotypiske og genetiske karakterisering af ASD-patienter på en struktureret måde for at muliggøre udviklingen af ​​en ny dynamik med hensyn til forskning. Identifikationen af ​​genetiske faktorer (Delorme et al, Nature Medicine, 2013) og biologiske veje involveret i fremkomsten af ​​autistiske symptomer (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015) er fundamental. Identifikationen af ​​biologiske veje er et uundværligt skridt for udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier. Derudover er en stor udfordring ved denne undersøgelse at bedre forstå fænotype/genotype-forholdet i ASD. Dette kræver sammensætning af en stor kohorte af patienter under hensyntagen til deres multimodale, omfattende og præcise udforskning af kliniske, neuroanatomiske (MRI, EEG) og biologiske fænotyper og at korrelere dem med genetiske data.

Arbejdet udført af vores teams og samarbejdspartnere har ført til identifikation af adskillige gener forbundet med ASD og involveret i synaptisk dannelse og regulering: NLGN3-4 (Jamain et al, Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand el al Nature Genetics 2007, Sato et al Am J Hum Genet 2013, Leblond et al Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6 (Mercati et al. Mol Psychiatry 2016) og CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (til gennemgang Toro et al, 202TIGS ; Delorme et al., Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Dette arbejde blev kombineret med omfattende fænotypiske udforskninger af patienter og deres pårørende. Det har givet os mulighed for at specificere de neuroanatomiske egenskaber hos patienterne (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) og deres genetiske substrat (Toro et al, Mol Psychiatry 2015), men også de underliggende kognitive processer (Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. Cortex 2014, 2015; Grezes et al. Hum Brain Mapp, 2014). For nylig har vi vist eksistensen af ​​abnormiteter i reguleringen af ​​melatoninsyntesevejen (Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J pineal Res 2015) eller immunologiske abnormiteter (især HLA-anomalier (Bennabi et al, 2018)

Beskrivelse af den befolkning, der skal undersøges, og begrundelse for dens valg

Vi ønsker at udforske heterogeniteten af ​​autismespektrumforstyrrelser i en befolkning modtaget i rutinepleje i vores evalueringsenheder. Det er patienter, der følges på børne- og ungdomspsykiatrisk afdeling på Robert Debré Hospitalet i Paris, og som opfylder de diagnostiske kriterier for ASD ifølge DSM-5, i alderen 0 til 17 år.

Beskrivelse af de(t) element(er), som forskningen fokuserer på

Hovedformålet med vores projekt er at udforske den fænotypiske heterogenitet af ASD. Indsamlingen af ​​data fra den rutinemæssige kliniske evaluering af et stort antal forsøgspersoner vil give mulighed for en bedre fænotypisk og genetisk karakterisering af patienter på en struktureret måde for at give mulighed for udvikling af en ny dynamik med hensyn til forskning. Vi ønsker at gennemføre et non-interventionelt, monocentrisk studie baseret på data fra evaluering af patienter i klinisk praksis.

For at tillade dette arbejde må vi favorisere:

1. indsamling af fænotypiske data om de patienter, der er evalueret i vores service, herunder

   • Kliniske fænotyper: standardiseret evaluering af fænotyper i klinisk praksis i henhold til gældende anbefalinger
   • Neuroanatomiske fænotyper: hjernebilleddannelse (MRI), elektrofysiologisk EEG, øjensporing,
   • Biologiske fænotyper: serologiske, genetiske af patienter indlagt på vores afdeling;
2. sammenkædning af disse data via en database, der omgrupperer disse oplysninger (eller tillader dem at blive grupperet);
3. udviklingen af ​​en ny dynamik med hensyn til translationel forskning vedrørende ASD.

Oprettelsen af ​​denne kohorte, baseret på data fra evalueringen udført i klinisk praksis, vil hjælpe med at identificere biologiske veje involveret i autisme, udvikling af nye terapeutiske strategier for patienter og en mere personlig medicin.

Begrundelse for undersøgelsens varighed.

Den samlede varighed af forskningen vil være 6 år (5 års inklusion og maksimalt 12 måneders patientobservation), som kan forlænges ved eventuel forlængelse af undersøgelsen.

Denne varighed vil tillade indsamling af data fra evalueringen af ​​cirka 300 patienter om året (dvs. 1500 patienter over de næste 5 år). Denne undersøgelsesvarighed er afgørende for at indsamle et tilstrækkeligt antal patienter til at have nok statistisk kraft til undersøgelsen. Også den omfattende fænotypiske og genetiske udforskning kræver - for at kunne krydsreference dataene og etablere relevante undergrupper - at have store stikprøver af forsøgspersoner.