自閉症スペクトラム障害の表現型の探索 遡及的データと将来的データ (EXPECT)

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、社会的相互作用や言語的および非言語的コミュニケーションに影響を与える欠陥を特徴とする神経系の不均一かつ重度の発達異常であり（DSM-5、2013）、一般人口の約1％が罹患しています（Brugha、2012）。 症例の 5 ～ 40% では、遺伝的要因がこれらの障害の原因として特定されており、有病率は使用される技術 (エクソームおよび/または SNP アレイ) および関連する知的障害によって異なります。 ほとんどの場合、病因は不明のままです。 ASDの家族的な集合体と一致する一卵性双生児が二卵性双生児よりも有意に多いことは、自閉症における遺伝的要因の強い関与を示している。 微小欠失/微小重複 (コピー数変異) または全エクソーム配列決定および全ゲノム配列 (単一ヌクレオチド変異) による研究では、自閉症の素因に多くの遺伝子が関与していることが示されています。 しかし、これまでに数百の遺伝子が特定されているため、ASD は臨床的にも遺伝的にも不均一な障害であることに変わりはありません。

私たちのプロジェクトの主な目的は、ASD患者の表現型および遺伝的特徴付けに関するデータを構造化された方法で遡及的および前向きに収集し、研究の観点から新たな力関係を構築できるようにすることです。 自閉症の症状の出現に関与する遺伝的要因 (Delorme et al、Nature Medicine、2013) と生物学的経路 (Bourgeron、Nature Neuroscience 2015) の特定は基本です。 生物学的経路の同定は、新しい治療戦略の開発にとって不可欠なステップです。 さらに、この研究の主な課題は、ASD における表現型と遺伝子型の関係をより深く理解することです。 これには、臨床表現型、神経解剖学的表現型（MRI、EEG）および生物学的表現型の多面的かつ広範かつ正確な調査を考慮し、それらを遺伝データと相関付ける、大規模な患者コホートの構成が必要です。

私たちのチームと共同研究者によって行われた研究により、ASD に関連し、シナプスの形成と調節に関与する多数の遺伝子が同定されました。NLGN3-4 (Jamain et al, Nature Genetics 2003)、SHANK1-3 (Durand et al Nature Genetics) 2007、Sato et al Am J Hum Genet 2013、Leblond et al Plos Genetics 2013、2014)、CNTN-6 (Mercati et al Mol Psychiatry 2016) および CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (Toro et al、TIGS 2012 のレビュー用) ; Delorme et al、Nature Medicine、2013; Bourgeron、Nature Neuroscience 2015）。 この研究は、患者とその親族に関する広範な表現型の調査と組み合わされました。 これにより、患者の神経解剖学的特徴を特定することができました (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014）とその遺伝的基質（Toro et al、Mol Psychiatry 2015）だけでなく、根底にある認知プロセス（Dumas et al、PNAS、2014; Zalla et al。 コーテックス 2014、2015。 Grezes et al Hum Brain Mapp、2014)。 より最近では、メラトニン合成経路の調節における異常（Pagan et al、TransPsychiatry 2014; Pagan et al、J pineal Res 2015）または免疫学的異常（特に HLA 異常（Bennabi et al、2018））の存在を示しました。

研究対象となる母集団の説明とその選択の理論的根拠

私たちは、評価部門で日常的なケアを受けている集団における自閉症スペクトラム障害の不均一性を調査したいと考えています。 これらは、パリのロベール・ドゥブレ病院の児童・青年精神科で追跡調査されている、DSM-5によるASDの診断基準を満たす0歳から17歳の患者たちです。

研究が焦点を当てている要素の説明

私たちのプロジェクトの主な目的は、ASD の表現型の不均一性を調査することです。 多数の被験者の日常的な臨床評価からデータを収集することにより、構造化された方法で患者の表現型および遺伝的特徴付けを改善し、研究に関する新たな力学の開発が可能になります。 私たちは、臨床現場での患者の評価データに基づいた非介入的で単一中心の研究を実施したいと考えています。

この作業を可能にするには、次のことを優先する必要があります。

1. 当社のサービスで評価された患者の表現型データの収集。

   • 臨床表現型: 現在の推奨事項に基づく、臨床現場での表現型の標準化された評価
   • 神経解剖学的表現型: 脳画像 (MRI)、電気生理学 EEG、視線追跡、
   • 生物学的表現型: 当科に入院している患者の血清学的、遺伝的表現型。
2. データベースを介してこれらのデータをリンクし、この情報を再グループ化します（またはグループ化できるようにします）。
3. ASDに関するトランスレーショナルリサーチの観点からの新たな力学の発展。

臨床現場で行われた評価データに基づくこのコホートの作成は、自閉症に関与する生物学的経路の特定、患者のための新しい治療戦略の開発、およびより個別化された医療の開発に役立ちます。

研究期間の正当化。

研究の総期間は6年間（対象期間は5年間、患者観察期間は最大12か月）で、研究を延長することで更新可能です。

この期間により、年間約 300 人の患者の評価からデータを収集できます。 今後5年間で患者数は1500人）。 この研究期間は、研究に十分な統計的検出力を得るために十分な数の患者を収集するために不可欠です。 また、広範な表現型および遺伝子の探索には、データを相互参照して関連するサブグループを確立できるようにするために、被験者の大量のサンプルが必要です。