Badanie fenotypowe zaburzeń ze spektrum autyzmu Dane retrospektywne i prospektywne (EXPECT)

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) to heterogenne i poważne nieprawidłowości rozwojowe układu nerwowego charakteryzujące się deficytami wpływającymi na interakcje społeczne oraz komunikację werbalną i niewerbalną (DSM-5, 2013), dotykające około 1% populacji ogólnej (Brugha, 2012). W 5-40% przypadków jako przyczynę tych zaburzeń identyfikuje się czynniki genetyczne, częstość występowania zależy od zastosowanej techniki (Exome i/lub SNPs Array) oraz towarzyszącego im deficytu intelektualnego. W większości przypadków etiologia pozostaje nieznana. Rodzinna agregacja ASD i znaczny nadmiar zgodnych bliźniąt monozygotycznych nad bliźniętami dwuzygotycznymi wskazują na silny udział czynników genetycznych w autyzmie. Badania mikrodelecji/mikroduplikacji (warianty liczby kopii) lub sekwencjonowania całego egzomu i sekwencjonowania całego genomu (warianty pojedynczego nukleotydu) wykazują udział wielu genów w predyspozycjach do autyzmu. Jednak ASD pozostaje klinicznie i genetycznie heterogennym zaburzeniem, ponieważ do tej pory zidentyfikowano kilkaset genów.

Głównym celem naszego projektu jest umożliwienie retrospektywnego i prospektywnego gromadzenia danych dotyczących fenotypowej i genetycznej charakterystyki pacjentów z ASD w uporządkowany sposób, aby umożliwić rozwój nowej dynamiki w zakresie badań. Identyfikacja czynników genetycznych (Delorme i in., Nature Medicine, 2013) oraz ścieżek biologicznych zaangażowanych w pojawienie się objawów autystycznych (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015) ma fundamentalne znaczenie. Identyfikacja szlaków biologicznych jest niezbędnym krokiem do opracowania nowych strategii terapeutycznych. Ponadto głównym wyzwaniem tego badania jest lepsze zrozumienie relacji fenotyp/genotyp w ASD. Wymaga to stworzenia dużej kohorty pacjentów z uwzględnieniem ich multimodalnej, rozległej i precyzyjnej eksploracji fenotypów klinicznych, neuroanatomicznych (MRI, EEG) i biologicznych oraz skorelowania ich z danymi genetycznymi.

Prace prowadzone przez nasze zespoły i współpracowników doprowadziły do ​​zidentyfikowania wielu genów związanych z ASD i zaangażowanych w tworzenie i regulację synaps: NLGN3-4 (Jamain i in., Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand el al. Nature Genetics 2007, Sato i in. Am J Hum Genet 2013, Leblond i in. Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6 (Mercati i in. Mol Psychiatry 2016) oraz CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (do przeglądu Toro i in., TIGS 2012 ; Delorme i in., Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Ta praca została połączona z szeroko zakrojonymi badaniami fenotypowymi pacjentów i ich krewnych. Pozwoliło nam to określić cechy neuroanatomiczne pacjentów (Lefebvre i in. Biol Psychiatry 2014) i ich podłoża genetycznego (Toro i in., Mol Psychiatry 2015), ale także leżących u ich podstaw procesów poznawczych (Dumas i in., PNAS, 2014; Zalla i in. Kora 2014, 2015; Grezes i in. Hum Brain Mapp, 2014). Niedawno wykazaliśmy istnienie nieprawidłowości w regulacji szlaku syntezy melatoniny (Pagan i in., TransPsychiatry 2014; Pagan i in., J pineal Res 2015) lub nieprawidłowości immunologicznych (w szczególności anomalie HLA (Bennabi i in., 2018)

Opis badanej populacji i uzasadnienie jej wyboru

Chcemy zbadać heterogeniczność zaburzeń ze spektrum autyzmu w populacji objętej rutynową opieką w naszych jednostkach ewaluacyjnych. Są to pacjenci obserwowani na Oddziale Psychiatrii Dzieci i Młodzieży Szpitala im. Roberta Debré w Paryżu, którzy spełniają kryteria diagnostyczne ASD według DSM-5, w wieku od 0 do 17 lat.

Opis elementu(ów), na którym skupiają się badania

Głównym celem naszego projektu jest zbadanie heterogeniczności fenotypowej ASD. Zbieranie danych z rutynowej oceny klinicznej dużej liczby pacjentów pozwoli na lepszą charakterystykę fenotypową i genetyczną pacjentów w ustrukturyzowany sposób, aby umożliwić rozwój nowej dynamiki w zakresie badań. Chcemy przeprowadzić nieinterwencyjne, monocentryczne badanie oparte na danych z oceny pacjentów w praktyce klinicznej.

Aby umożliwić tę pracę, musimy faworyzować:

1. zbieranie danych fenotypowych pacjentów ocenianych w naszym serwisie, w tym

   • Fenotypy kliniczne: wystandaryzowana ocena fenotypów w praktyce klinicznej, zgodnie z aktualnymi zaleceniami
   • Fenotypy neuroanatomiczne: obrazowanie mózgu (MRI), elektrofizjologia EEG, Eye-Tracking,
   • Fenotypy biologiczne: serologiczne, genetyczne pacjentów hospitalizowanych w naszym oddziale;
2. łączenie tych danych za pomocą bazy danych przegrupowującej te informacje (lub umożliwiającej ich grupowanie);
3. rozwój nowej dynamiki w zakresie badań translacyjnych dotyczących ASD.

Stworzenie tej kohorty, w oparciu o dane z oceny przeprowadzonej w praktyce klinicznej, pomoże zidentyfikować ścieżki biologiczne zaangażowane w autyzm, opracować nowe strategie terapeutyczne dla pacjentów i bardziej spersonalizowaną medycynę.

Uzasadnienie czasu trwania badań.

Całkowity czas trwania badań wyniesie 6 lat (5 lat włączenia i maksymalnie 12 miesięcy obserwacji pacjentów), z możliwością przedłużenia o ewentualne przedłużenie badania.

Ten czas pozwoli na zebranie danych z oceny około 300 pacjentów rocznie (tj. 1500 pacjentów w ciągu najbliższych 5 lat). Ten czas trwania badania jest niezbędny do zebrania wystarczającej liczby pacjentów, aby uzyskać wystarczającą moc statystyczną do badania. Również obszerna eksploracja fenotypowa i genetyczna wymaga - aby móc porównać dane i ustalić odpowiednie podgrupy - mieć duże próbki podmiotów.