Phänotypische Untersuchung von Autismus-Spektrum-Störungen retrospektive und prospektive Daten (EXPECT)

Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) sind heterogene und schwere Entwicklungsstörungen des Nervensystems, die durch Defizite bei sozialen Interaktionen sowie der verbalen und nonverbalen Kommunikation gekennzeichnet sind (DSM-5, 2013) und etwa 1 % der Allgemeinbevölkerung betreffen (Brugha, 2012). In 5–40 % der Fälle werden genetische Faktoren als Ursache dieser Störungen identifiziert, wobei die Prävalenz von der verwendeten Technik (Exome und/oder SNPs Array) und dem damit verbundenen intellektuellen Defizit abhängt. In den meisten Fällen bleibt die Ätiologie unbekannt. Die familiäre Häufung von ASDs und der signifikante Überschuss an konkordanten eineiigen Zwillingen gegenüber zweieiigen Zwillingen zeigen die starke Beteiligung genetischer Faktoren an Autismus. Studien zu Mikrodeletionen/Mikroduplikationen (Kopienzahlvarianten) oder zur Sequenzierung des gesamten Exoms und des gesamten Genoms (Varianten einzelner Nukleotide) zeigen die Beteiligung vieler Gene an der Veranlagung zu Autismus. Allerdings bleibt ASD eine klinisch und genetisch heterogene Erkrankung, da bisher mehrere hundert Gene identifiziert wurden.

Das Hauptziel unseres Projekts besteht darin, die retrospektive und prospektive Sammlung von Daten zur phänotypischen und genetischen Charakterisierung von ASD-Patienten auf strukturierte Weise zu ermöglichen, um die Entwicklung einer neuen Forschungsdynamik zu ermöglichen. Die Identifizierung genetischer Faktoren (Delorme et al, Nature Medicine, 2013) und biologischer Wege, die an der Entstehung autistischer Symptome beteiligt sind (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015), ist von grundlegender Bedeutung. Die Identifizierung biologischer Signalwege ist ein unverzichtbarer Schritt für die Entwicklung neuer Therapiestrategien. Darüber hinaus besteht eine große Herausforderung dieser Studie darin, die Phänotyp-/Genotyp-Beziehungen bei ASD besser zu verstehen. Dies erfordert die Zusammenstellung einer großen Kohorte von Patienten unter Berücksichtigung ihrer multimodalen, umfassenden und präzisen Erforschung klinischer, neuroanatomischer (MRT, EEG) und biologischer Phänotypen und deren Korrelation mit genetischen Daten.

Die von unseren Teams und Mitarbeitern durchgeführte Arbeit hat zur Identifizierung zahlreicher Gene geführt, die mit ASD assoziiert und an der synaptischen Bildung und Regulation beteiligt sind: NLGN3-4 (Jamain et al., Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand et al. Nature Genetics 2007, Sato et al., Am J. Hum Genet 2013, Leblond et al ; Delorme et al, Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Diese Arbeit wurde mit umfangreichen phänotypischen Untersuchungen von Patienten und ihren Angehörigen kombiniert. Dadurch konnten wir die neuroanatomischen Merkmale der Patienten spezifizieren (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) und ihr genetisches Substrat (Toro et al, Mol Psychiatry 2015), aber auch die zugrunde liegenden kognitiven Prozesse (Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. Cortex 2014, 2015; Grezes et al. Hum Brain Mapp, 2014). In jüngerer Zeit haben wir das Vorhandensein von Anomalien bei der Regulierung des Melatoninsynthesewegs (Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J Pineal Res 2015) oder immunologischen Anomalien (insbesondere HLA-Anomalien (Bennabi et al, 2018)) gezeigt.

Beschreibung der zu untersuchenden Population und Begründung ihrer Wahl

Wir möchten die Heterogenität von Autismus-Spektrum-Störungen in einer Population untersuchen, die in unseren Bewertungseinheiten routinemäßig betreut wird. Hierbei handelt es sich um Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren, die in der Kinder- und Jugendpsychiatrie des Robert-Debré-Krankenhauses in Paris betreut werden und die diagnostischen Kriterien für ASD gemäß DSM-5 erfüllen.

Beschreibung der Elemente, auf die sich die Forschung konzentriert

Das Hauptziel unseres Projekts ist die Erforschung der phänotypischen Heterogenität von ASD. Die Sammlung von Daten aus der routinemäßigen klinischen Bewertung einer großen Anzahl von Probanden wird eine bessere phänotypische und genetische Charakterisierung von Patienten auf strukturierte Weise ermöglichen, um die Entwicklung einer neuen Dynamik in der Forschung zu ermöglichen. Wir möchten eine nicht-interventionelle, monozentrische Studie durchführen, die auf Daten aus der Beurteilung von Patienten in der klinischen Praxis basiert.

Um diese Arbeit zu ermöglichen, müssen wir Folgendes befürworten:

1. die Sammlung phänotypischer Daten der in unserem Dienst untersuchten Patienten, einschließlich

   • Klinische Phänotypen: Standardisierte Bewertung von Phänotypen in der klinischen Praxis gemäß aktuellen Empfehlungen
   • Neuroanatomische Phänotypen: Bildgebung des Gehirns (MRT), Elektrophysiologie EEG, Eye-Tracking,
   • Biologische Phänotypen: serologische, genetische von in unserer Abteilung hospitalisierten Patienten;
2. die Verknüpfung dieser Daten über eine Datenbank, die diese Informationen neu gruppiert (oder deren Gruppierung ermöglicht);
3. die Entwicklung einer neuen Dynamik in der translationalen Forschung zu ASD.

Die Erstellung dieser Kohorte auf der Grundlage von Daten aus der klinischen Praxis wird dazu beitragen, biologische Wege zu identifizieren, die an Autismus beteiligt sind, neue Therapiestrategien für Patienten zu entwickeln und eine personalisiertere Medizin zu entwickeln.

Begründung der Forschungsdauer.

Die Gesamtdauer der Forschung beträgt 6 Jahre (5 Jahre Einschluss und maximal 12 Monate Patientenbeobachtung) und kann durch eine mögliche Verlängerung der Studie verlängert werden.

Dieser Zeitraum ermöglicht die Erhebung von Daten aus der Beurteilung von etwa 300 Patienten pro Jahr (d. h. 1500 Patienten in den nächsten 5 Jahren). Diese Studiendauer ist wichtig, um eine ausreichende Anzahl von Patienten zu sammeln und über eine ausreichende statistische Aussagekraft für die Studie zu verfügen. Auch die umfangreiche phänotypische und genetische Untersuchung erfordert – um die Daten vergleichen und relevante Untergruppen bilden zu können – große Probandenstichproben.