Esplorazione fenotipica dei disturbi dello spettro autistico Dati retrospettivi e prospettici (EXPECT)

I Disturbi dello Spettro Autistico (ASD) sono anomalie evolutive eterogenee e gravi del sistema nervoso caratterizzate da deficit che interessano le interazioni sociali e la comunicazione verbale e non verbale (DSM-5, 2013), che colpiscono circa l'1% della popolazione generale (Brugha, 2012). Nel 5-40% dei casi, i fattori genetici sono identificati come causa di questi disturbi, la prevalenza dipende dalla tecnica utilizzata (Exome e/o SNPs Array) e dal deficit cognitivo associato. Nella maggior parte dei casi, l'eziologia rimane sconosciuta. L'aggregazione familiare di ASD e il significativo eccesso di gemelli monozigoti concordanti rispetto ai gemelli dizigoti dimostrano il forte coinvolgimento di fattori genetici nell'autismo. Studi di microdelezioni/microduplicazioni (varianti del numero di copie) o mediante Whole Exome Sequencing e Whole Genome Sequencing (Single Nucleotide Variants) mostrano il coinvolgimento di molti geni nella predisposizione all'autismo. Tuttavia, l'ASD rimane una malattia clinicamente e geneticamente eterogenea, poiché fino ad oggi sono state identificate diverse centinaia di geni.

L'obiettivo principale del nostro progetto è consentire la raccolta retrospettiva e prospettica di dati sulla caratterizzazione fenotipica e genetica dei pazienti con ASD in modo strutturato al fine di consentire lo sviluppo di una nuova dinamica in termini di ricerca. L'identificazione dei fattori genetici (Delorme et al, Nature Medicine, 2013) e delle vie biologiche coinvolte nell'insorgenza dei sintomi autistici (Bourgeron, Nature Neuroscience 2015) è fondamentale. L'identificazione delle vie biologiche è un passo indispensabile per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Inoltre, una delle principali sfide di questo studio è comprendere meglio le relazioni fenotipo/genotipo nell'ASD. Ciò richiede la costituzione di un'ampia coorte di pazienti che tenga conto della loro esplorazione multimodale, ampia e precisa dei fenotipi clinici, neuroanatomici (MRI, EEG) e biologici e di correlarli con i dati genetici.

Il lavoro svolto dai nostri team e collaboratori ha portato all'identificazione di numerosi geni associati all'ASD e coinvolti nella formazione e regolazione sinaptica: NLGN3-4 (Jamain et al, Nature Genetics 2003), SHANK1-3 (Durand el al Nature Genetics 2007, Sato et al Am J Hum Genet 2013, Leblond et al Plos Genetics 2013, 2014), CNTN-6 (Mercati et al Mol Psychiatry 2016) e CNTNAP4 (Karayannis, Nature, 2014) (per revisione Toro et al, TIGS 2012 ; Delorme et al, Nature Medicine, 2013; Bourgeron, Nature Neuroscience 2015). Questo lavoro è stato combinato con ampie esplorazioni fenotipiche dei pazienti e dei loro parenti. Ci ha permesso di specificare le caratteristiche neuroanatomiche dei pazienti (Lefebvre et al. Biol Psychiatry 2014) e il loro substrato genetico (Toro et al, Mol Psychiatry 2015), ma anche i processi cognitivi sottostanti (Dumas et al, PNAS, 2014; Zalla et al. Corteccia 2014, 2015; Grezes et al Hum Brain Mapp, 2014). Più recentemente, abbiamo dimostrato l'esistenza di anomalie nella regolazione della via di sintesi della melatonina (Pagan et al, TransPsychiatry 2014; Pagan et al, J pineal Res 2015) o anomalie immunologiche (in particolare anomalie HLA (Bennabi et al, 2018)

Descrizione della popolazione da studiare e motivazione della sua scelta

Desideriamo esplorare l'eterogeneità dei disturbi dello spettro autistico in una popolazione ricevuta in cure di routine nelle nostre unità di valutazione. Si tratta di pazienti seguiti nel Dipartimento di Psichiatria dell'infanzia e dell'adolescenza dell'Ospedale Robert Debré di Parigi, che soddisfano i criteri diagnostici di ASD secondo il DSM-5, di età compresa tra 0 e 17 anni.

Descrizione dell'elemento/i su cui si concentra la ricerca

L'obiettivo principale del nostro progetto è esplorare l'eterogeneità fenotipica dell'ASD. La raccolta di dati dalla valutazione clinica di routine di un gran numero di soggetti consentirà una migliore caratterizzazione fenotipica e genetica dei pazienti in modo strutturato per consentire lo sviluppo di una nuova dinamica in termini di ricerca. Desideriamo realizzare uno studio monocentrico non interventistico basato sui dati della valutazione dei pazienti nella pratica clinica.

Per consentire questo lavoro dobbiamo favorire:

1. la raccolta dei dati fenotipici dei pazienti valutati nel nostro servizio, tra cui

   • Fenotipi clinici: valutazione standardizzata dei fenotipi nella pratica clinica, secondo le attuali raccomandazioni
   • Fenotipi neuroanatomici: brain imaging (MRI), elettrofisiologia EEG, Eye-Tracking,
   • Fenotipi biologici: sierologici, genetici dei pazienti ricoverati nel nostro reparto;
2. il collegamento di questi dati tramite un database che raggruppa queste informazioni (o consente loro di essere raggruppate);
3. lo sviluppo di una nuova dinamica in termini di ricerca traslazionale riguardante l'ASD.

La creazione di questa coorte, basata sui dati della valutazione effettuata nella pratica clinica, aiuterà a identificare i percorsi biologici coinvolti nell'autismo, lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per i pazienti e una medicina più personalizzata.

Giustificazione della durata della ricerca.

La durata totale della ricerca sarà di 6 anni (5 anni di inclusione e un massimo di 12 mesi di osservazione del paziente), rinnovabile mediante eventuale estensione dello studio.

Questa durata consentirà la raccolta di dati dalla valutazione di circa 300 pazienti all'anno (es. 1500 pazienti nei prossimi 5 anni). Questa durata dello studio è essenziale per raccogliere un numero sufficiente di pazienti per avere una potenza statistica sufficiente per lo studio. Anche l'ampia esplorazione fenotipica e genetica richiede - per poter incrociare i dati e stabilire sottogruppi rilevanti - di disporre di ampi campioni di soggetti.