황열병에 대한 추가 백신 (BoVY)

1. 배경 정보 및 근거

   1.2 배경 정보

   황열병(YF) 바이러스는 사하라 이남 아프리카와 열대 남아메리카에서 발견되는 모기 매개 플라비바이러스입니다. 이 바이러스는 매우 효과적인 약독화 생백신으로 예방할 수 있는 바이러스성 출혈열인 YF를 유발하지만 지난 30년 동안 사례 수가 증가함에 따라 현재 재출현 질병으로 간주되고 있습니다.

   사하라 사막 이남 아프리카와 남아메리카 전역의 대부분의 풍토병 국가에서 YF 백신은 생후 9~12개월에 첫 번째 홍역 포함 백신(MCV1)을 포함하여 다른 예방접종 확장 프로그램(EPI) 백신과 함께 투여됩니다. 아프리카와 브라질의 몇몇 최근 간행물은 YF 백신의 단일 용량이 오래 지속되는 면역을 제공할 것인지에 대해 의문을 제기했습니다. 1차 백신 접종 후 28일에 이미 낮은 73%에서 2.3년에 28%로 떨어졌습니다. 이 수치는 6년 동안 43%로 증가했습니다. 아마도 자연 노출이나 기록되지 않은 재접종의 결과일 것입니다. 일상적인 EPI 프로그램을 통해 관리된 1차 YF 백신 접종 6년 후 감비아와 말리에서 수집된 샘플에서 수집한 우리의 자체 데이터는 467명의 어린이 코호트 중 22.2%가 검출할 수 없는 항체 농도를 가지고 있었고 다른 7.5%는 0.5 IU의 혈청 양성 임계값 미만의 농도를 나타냈습니다. /mL, 백신 접종의 초기 결과에 비해 면역력이 장기간에 걸쳐 실질적으로 감소했음을 확인합니다. 9개월에서 12세 사이를 포함하는 브라질의 단면 연구에서는 백신 접종 후 처음 6개월 이내에 혈청 양성률이 87%에서 6-8년에 42%로 점진적으로 감소하는 것으로 유사하게 설명했습니다. 역가 감소를 새로운 YF 질병 사례의 실제 발생과 직접 연결하는 것은 어려운데, 이는 새로운 사례에 대한 관찰 연구에서 상세한 예방 접종 이력 및 특히 PRN 역가를 사용할 수 없고 효능 연구가 수행된 적이 없기 때문입니다. YF 항체의 역가가 높으면 질병을 예방할 수 있다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다. 따라서 어린 아이들의 낮은 잔류 역가는 우려할 만한 정당한 원인입니다.

   1.2 이론적 근거 백신이 질병 위험 감소에 매우 성공적임에도 불구하고, YF는 지난 30년 동안 사례 수가 증가했기 때문에 재발하는 질병으로 간주됩니다. 2014년까지 백신은 10년마다 추가접종을 권장했지만, 2014년 세계보건기구는 특수 인구를 제외한 모든 사람들에 대해 추가접종을 중단할 것을 권고했다. 이 권장 사항에 의문이 제기되었으며 시간이 지남에 따라 성인과 최근에는 소아 인구에서도 항체 역가가 감소한다는 보고가 있었습니다. 예방 접종을 받은 영아에게서 유도된 중화 항체에 대한 장기 연구의 부족은 황열병 백신의 추가 접종 필요성과 관련하여 지식 격차로 확인되었습니다. 이러한 새로운 데이터를 기반으로 조사관은 EPI 권장 사항에 따라 생후 9개월에 황열병 백신의 1차 접종을 받은 영아가 실제로 백신 추가 접종이 필요한지 여부를 확인해야 합니다. 장기 보호.

   조사관은 공중 보건에 중요한 시기와 면역원성에 대한 이러한 질문을 해결할 수 있는 독특한 기회를 가집니다. 제안된 시험은 감비아에서 잘 특성화된 3개의 유아 코호트를 활용하며, 이들은 모두 Institut Pasteur de Dakar 17D YF 백신으로 예방접종을 받았습니다. 9개월에서 10개월 이내. 임상 시험은 London School of Hygiene and Tropical Medicine(MRCG)의 MRC Unit The Gambia에서 실행됩니다. 사용된 백신 로트의 세부 정보와 인체 측정 및 백신 접종 당시 유아와 관련된 기타 건강 지표를 포함한 기타 메타데이터를 사용할 수 있습니다. 이러한 시험은 아래 표에 요약되어 있으며 모두 감비아의 MRC 단위에서 윤리적 승인을 받아 수행되었으며 원본 ICD의 데이터 및 저장된 샘플의 향후 사용에 대해 이미 동의했습니다.

   이 코호트에 속한 대부분의 아동의 경우, 백신에 대한 초기 혈청학적 반응은 이전에 베를린의 로버트 코흐 연구소에서 수행한 분석에서 이미 문서화되었으며, 다른 아동의 경우 1차 예방 접종 후 28일의 혈청 샘플은 안전한 -80 보관소에 보관됩니다. 제안된 연구 당시 코호트의 나이는 15~18개월에서 8~9세 사이였습니다. 따라서 이 코호트는 이 기간 동안 항체 감소를 ​​조사할 수 있을 뿐만 아니라 영아 프라이밍 후 추가 접종의 최적 시기를 결정할 수 있는 고유한 기회를 제공합니다. 또한 장기 면역의 결정 요인에 대한 새로운 통찰력을 생성하기 위해 다양한 연령 그룹에서 YF 백신 접종에 대한 선천적 및 세포 반응의 포괄적인 면역 프로파일링을 허용합니다. 이러한 데이터는 소아 인구에서 생성된 적이 없습니다.

   1.3 잠재적 위험 및 이점 이것은 이미 허가된 백신이고 이전에 안전 문제가 없는 성인에게 부스터가 권장되었기 때문에 위험이 낮습니다. 이점은 확립된 보호 상관 관계인 PRNT 역가의 증가를 기반으로 황열병 감염에 대한 추가 보호로 예상됩니다. 참가자는 또한 등록 시 연구 임상의의 평가를 받는 혜택을 받을 수 있습니다. 이 스크리닝 중에 건강 불만 사항이 확인되면 연구 팀에서 초기 치료를 제공하고 참가자는 필요한 경우 정부 의료 시설에서 지속적인 치료를 받도록 의뢰됩니다.

2. 연구 목적 이 시험의 주요 목적은 영아기에 YF 백신 접종을 한 번 받은 어린이에게 YF 추가 접종이 필요한지, 그렇다면 몇 살에 이 추가 접종이 투여하기에 가장 효과적인지 평가하는 것입니다.

   1차 • 생후 9개월에 황열병 백신의 문서화된 1차 접종 후 3개의 다른 연령 집단의 어린이에게 면허가 있는 황열병 백신 추가 접종의 안전성과 면역원성을 설명합니다.

   중고등 학년

   • 9개월령의 감비아 영아에게 황열병 백신을 1회 1회 접종한 후 9개월에서 8년 동안 황열병 PRNT 혈청 역전(혈청 양성에서 혈청 음성으로) 비율을 특성화합니다.
   • 백신 유도 항체의 수명에 대한 기본 메커니즘을 탐색하기 위해 YF 백신의 추가 용량에 대한 면역 반응을 프로파일링합니다.

   2.1 연구 종료점 이 연구의 1차 종료점은 1차 YF 백신접종과 추가접종 사이의 간격에 따른 추가접종 후 PRNT50 역가입니다.

3. 연구 설계 제안된 연구는 MRC 단위의 백신 및 면역 테마 내에서 실행되는 임상 시험 내에서 생후 9개월에서 10개월에 Institut Pasteur de Dakar 17D YF 백신으로 예방접종을 받은 3개의 잘 특성화된 유아 코호트를 활용합니다. 지난 몇 년 동안 London School of Hygiene and Tropical Medicine(MRCG)의 감비아.

   이전 시험의 데이터베이스, 1차 면역화의 YF PRNT50 결과 및 저장된 샘플은 조사관이 즉시 사용할 수 있습니다. 샘플 보관 및 나머지 샘플에 대한 향후 작업에 대한 동의는 최초 모집 시 획득했습니다.

   3.1 연구 및 디자인의 유형 이것은 생후 9-10개월에 동일한 백신으로 1차 면역화한 후 다양한 연령 그룹의 어린이에게 허가된 YF 백신의 추가 용량의 안전성과 면역원성을 확립하기 위한 3상 임상 시험입니다.

   세 가지 역사적 백신 시험(표 1에 요약됨) 각각에 이전에 등록한 어린이는 부스터 연구에 참여하도록 소환 및 초대됩니다. 조사관은 코호트당 250명의 아동이 모집될 때까지 등록할 것입니다. 대략 같은 수의 남성과 여성 참가자가 각 코호트에 등록되지만 절대적인 비율 수치는 설정되지 않습니다.

   개별 민감화 및 정보에 입각한 동의에 따라 기본 임상 및 인체 측정 데이터가 수집되고 어린이는 YF PRNT50에 대해 사전 부스터 혈액 샘플(연령에 따라 5.0-10ml)을 얻습니다. 그런 다음 모든 어린이는 Institut Pasteur de Dakar에서 제조한 17D YF 백신의 추가 접종을 받게 됩니다. 모든 백신은 MRCG 팀에서 관리합니다. 국소 및 전신 반응성 데이터는 3일 동안 요청할 것입니다. 그런 다음 모든 어린이는 두 번째 혈액 샘플(연령에 따라 5.0-10ml)을 위해 28일(+7일 창)에 다시 초대되고 PBMC는 동일한 시점에서 격리 및 저장됩니다. 초기 실험실 작업을 기반으로 이 시점에서 더 적은 수의 PBMC가 필요하다고 결정되면 사후 부스터 YF PRNT50에 대해 혈청만 수집됩니다. 각 연령 그룹의 더 작은 코호트가 아래 설명된 하위 연구에 등록됩니다.

   3.2 하위 연구 어린이의 YF 면역 반응에 대한 새로운 통찰력을 제공할 시스템 생물학 조사를 수행하기 위해 각 코호트에서 30명의 어린이로 구성된 하위 그룹도 추가 샘플(최대 5 ml) RNASeq의 경우 +7일 또는 T 세포 반응 분석의 경우 +14일 - 아래 참조. 목표는 동의 양식 버전 1.0에 제공된 동의에 따라 하위 연구에서 코호트당 처음 30명의 적격 아동을 등록하는 것입니다. 이 코호트의 모든 어린이는 최대 3개의 혈액 샘플을 채취합니다(가장 어린 연령 그룹의 경우 최대 5ml, 나이든 연령 그룹의 경우 최대 10ml/시점).

   체액 면역 반응:

   YF 백신 접종 전후에 수집된 혈청은 응고된 전혈 샘플에서 분리되어 분주되고 다카르의 파스퇴르 연구소 또는 베를린의 로버트 코흐 연구소에서 분석하기 전에 -70°C 미만에서 동결됩니다. 이 분석은 감비아에서 사용할 수 없습니다. 1차 연구의 1차 후 혈청은 이미 모든 참가자가 사용할 수 있고 안전하게 보관되어 있으며 데이터를 아직 사용할 수 없는 경우에도 분석됩니다. 혈청은 IATA 공인 배송 대리점을 통해 배송됩니다. 백업 샘플은 MRCG에 보관됩니다. 황열병 중화 항체 역가는 검증된 PRNT 분석에 의해 결정되며 후속 분석을 위해 MRCG에 결과가 제공됩니다.

   세포 면역 반응:

   B 세포 메모리 풀에 대한 혈청학적 반응을 관련시키기 위해 가능한 경우 모든 어린이의 V1(기준선) 및 V2(D+28) 혈액 샘플의 신선하거나 저장된 PBMC에 대해 메모리 B 세포 Elispot 분석을 수행합니다. PBMC는 격리되어 저장됩니다. 초기 실험실 작업을 기반으로 이 시점에서 더 적은 수의 PBMC가 필요하다고 결정되면 혈청만 수집됩니다.

   CD4 및 CD8 T 세포 반응이 모두 YF 백신접종에 의해 유도된다는 것은 잘 알려져 있지만, 백신 효능에서의 이들의 역할은 완전히 밝혀지지 않았습니다. 비 풍토병 환경에서 성인을 대상으로 최근 발표된 데이터에 따르면 일차 반응과 비교하여 항체 및 CD8 T 세포 반응이 모두 YF 부스터 백신에 의해 손상될 수 있지만 어린이에 대한 데이터는 없습니다.

   이 연구는 추가 용량이 세포 면역에 미치는 영향과 YF 항체 중화와의 관계(있는 경우)를 더 깊이 이해할 수 있는 훌륭한 기회를 제공합니다. 따라서 YF 부스터 백신 접종 전후의 항체 분석 및 PBMC 절약에 더하여, 각 연구 코호트의 어린이 하위 그룹(n=30)을 D+7 또는 D+14에서 샘플링할 것입니다. 7일째에 전혈 샘플(1-2ml)을 PaxGene 튜브에 수집하고 최근 감비아에서 확립된 RNASeq 방법론을 사용하여 분석합니다. 이 방법은 최근 유아 코호트의 소량 혈액 샘플에 적용되어 전례 없는 세부 사항에서 면역 개체 발생을 이해하고 부스터에 대한 YF 항체 반응이 성인에서 볼 수 있는 초기 "오믹" 시그니처에 의해 예측될 수 있는지 여부를 조사할 수 있습니다. 현재까지 이것은 어린이에게서 연구되지 않았습니다. D+14 샘플은 확립된 펩타이드 풀 및 활성화 마커를 사용하여 T 세포 프로파일링, ELISPOT 분석 및 다중 매개변수 유세포 분석을 통해 세포 적응 반응을 연구하는 데 사용됩니다. T 세포 활성화는 최근 기술된 프로토콜을 사용하여 CD8 및 CD4 T 세포에서 CD69, CD38 및 HLA-DR 뿐만 아니라 증식 마커 Ki67의 발현을 사용하여 측정됩니다. ELISPOT을 통한 항원 특이적 T 세포 반응의 결정은 조사자가 출판된 문헌을 기반으로 상업적으로 공급할 펩타이드 풀을 사용한 재자극이 필요합니다.

   모든 상세한 "오믹" 및 세포 면역 연구는 MRCG에서 시행될 수 있습니다. 가능한 경우 PBMC를 저장하여 1차 YF 면역화에 의해 생성된 나머지 B 세포 메모리 집단의 크기가 관찰된 부스터 반응에 영향을 미칠 것이라는 가설을 테스트합니다. 생성된 시스템 생물학 데이터는 초기 선천적 반응, T 세포 활성화, B 세포 프로필 및 기능적 항체 간의 상호 관계에 대한 통찰력을 제공합니다. 조사관은 최근에 발표된 면역 데이터 세트를 상호 관련시키기 위해 새로운 시스템 생물학 통합 접근법을 사용할 것입니다. 우리와 다른 사람들이 보여준 것처럼, 시스템 생물학 접근법은 백신으로 유도된 선천적 면역 반응의 전체적인 그림을 관찰할 수 있을 뿐만 아니라 후속 적응 면역 반응의 크기를 예측하고 백신 효능의 새로운 상관 관계를 밝히는 데 사용될 수도 있습니다. . 이 접근법은 아직 어린이의 YF 면역을 이해하는 데 적용되지 않았으며 시험의 탐색 요소입니다.

   3.3 연구 제품 이 추가 연구에 사용되는 백신은 감비아의 국가 EPI 프로그램의 일부인 인가된 Institut Pasteur de Dakar 17D YF 백신입니다.

   3.3.1 제품 설명 이 백신에는 황열병 바이러스의 Rockefeller17D-substrain 204 변종이 포함되어 있습니다. 각 배치의 정확한 역가는 각 배치와 함께 제공되는 분석 증명서 및 내부 최소 사양에 가장 근접한 릴리스 시점에 확인된 역가와 함께 공개됩니다. 이 백신은 국가 EPI 프로그램에서 사용하는 것과 동일한 백신입니다.

   3.3.2 제형, 포장 및 라벨링 이 백신은 희석제로 재구성된 동결 건조된 내용물이 포함된 10회 용량 바이알로 제공되며 제조업체에서 백신과 함께 제공됩니다.

   3.3.3 제품 보관 및 안정성 백신과 희석액은 섭씨 +2/+8도 사이의 냉장 온도에 보관해야 합니다. 백신은 온도 편차가 발생하는 경우를 포함하여 어느 시점에서든 백신이 사용될 수 있는 상태인지 확인하는 데 사용되는 Vaccine Vial Monitor와 함께 제공됩니다.

   3.3.4 연구 제품의 용량, 준비 및 투여 재구성된 백신은 WHO 및 제조업체 요구 사항에 따라 2-8°C에서 백신 캐리어에 보관해야 합니다. 사용하지 않은 나머지 재구성 백신은 6시간 후에 폐기해야 합니다. 표준 투여량은 0.5ml이며 주사 각도가 45°인 표준 백신 주사기(바늘 크기 25G × 3/4")를 사용하여 삼각근 부위에 피하 투여됩니다.

   3.3.5 병용 약물/치료 연구 등록 기간 동안 추가 EPI 백신을 접종해야 하는 어린이는 28일 혈액 샘플에 따라 백신을 투여받게 됩니다. 이 백신은 연구 팀이 투여하거나 연구 팀이 현장의 일상적인 EPI 클리닉을 통해 백신이 제공되도록 할 것입니다.

   어떤 백신도 황열병 백신과 동시에 투여되지 않습니다.

4. 참가자 선정 및 탈퇴

   4.1 참가자 선택 이 연구는 YF 백신의 부스터 용량을 받을 750명의 건강한 어린이를 모집할 것입니다. 참가자는 각 백신 시험에 이전에 등록된 참가자 중에서 모집/재접근됩니다.

   선별 시 잠재적으로 적격한 아동은 어떤 이유로 시험이 중단되지 않는 한 연구가 끝날 때까지 계속됩니다. 아동은 백신 접종 및/또는 임상 시료 채취 목적으로 시험에서 제외될 수 있으며, 지속적인 참여가 아동의 최선의 이익에 반하는 것으로 간주되거나 백신 접종 및/또는 임상 시료 채취에 대한 금기 사항이 확인된 경우에 해당됩니다. 그러한 결정은 PI가 임상 시험 팀 및/또는 후원자의 다른 구성원과 논의하여 내릴 것입니다. 이 방법으로 제외된 아동은 교체되므로 대상 샘플 크기인 750을 변경하지 않습니다. 이전 집단의 아동이 충분하지 않은 경우 조사관은 지역 보건소에서 적절한 연령 그룹을 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 조사관은 이것이 규칙이 아니라 예외일 것으로 예상합니다.

   4.2 참가자의 적격 참가자는 모든 포함 기준을 충족해야 하며 제외 기준은 충족하지 않아야 임상시험에 참여할 수 있습니다. 어린이의 대표 샘플은 대상 모집단에서 모집됩니다.

   잠재적으로 자격이 있는 아동과 그 부모/보호자는 다시 연락을 받을 것입니다.

   4.2.1 포함 기준 생후 9개월에서 12개월 사이에 Institut Pasteur YF 17D 백신의 1차 용량을 받은 기록이 있는 필수 연령 코호트에 적합한 모든 아동.

   문서화된 증거는 자녀가 이전 참가자인 경우 자체 시험 등록부에 날짜가 있는 YF 예방 접종의 이전 기록이거나 유아 복지 카드에 있는 문서화된 증거일 수 있습니다.

   4.2.2 제외 기준 • 체중 z-점수가 -3 이하인 신장/신장 아동.

   • HIV 감염에 수직으로 노출된 것으로 알려진 어린이를 포함하여 면역력이 약화된 것으로 알려진 모든 어린이.

   • 이전 황열병 예방접종에 대한 심각한 이상반응 또는 기타 금기의 병력이 있는 어린이.

   • 비정상적인 바이탈 사인 또는 > 37.5°C의 발열을 포함한 급성 질환이 있는 참가자는 당일 예방 접종을 받지 않지만 회복되면 재검진을 위해 다시 초대될 수 있습니다.

   4.3 참가자 탈퇴

   연구 참가자는 다음과 같은 경우 연구 참여가 중단됩니다.

   • 연구에 계속 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 모든 임상적 유의미한 부작용(AE), 병발성 질병 또는 기타 의학적 상태나 상황이 발생합니다.
   • 모든 제외 기준의 개발.

   참가자의 조기 종료에 대한 자세한 내용은 아래 해당 섹션을 참조하십시오.

   참가자는 언제든지 이유를 밝히지 않고 자유롭게 연구를 중단할 수 있습니다.

5. 연구 절차 및 평가

개요는 아래의 "행사 일정"을 참조하십시오. 5.1 학습 일정 5.1.1 피험자 식별 및 민감화 이전에 수행된 시험(위의 표 1에 요약됨)의 데이터베이스에 액세스하여 현재 추가 연구에 모집할 때 연령 그룹에 따라 잠재적으로 이용 가능한 어린이에 대해 질문합니다. 지정된 연령 집단에 따라 잠재적으로 적합한 아동을 식별하고 모바일 통화를 통해 가족의 연락처를 확인합니다. 그러한 통화 중에 가족이 추가 MRC 연구를 위해 연락을 받는 것을 기쁘게 생각한다는 것이 확인될 것입니다. 참여 의향이 확인되면 보호자에게 부스터 연구에 대한 전반적인 세부 사항을 설명하고, 보호자와 아동을 임상 시험 현장에서 감작 방문 또는 가정 방문을 통해 사전 동의 문서를 공유하도록 초대합니다. 그런 다음 가족은 방문 1을 위해 임상 시험 장소에 참석하기 위한 약속을 받습니다.

5.1.2 등록 방문(방문 1) 방문 1에서는 사전 동의 절차가 완료되고 자격 기준이 확인되며 활력 징후 및 의인화 데이터가 수집됩니다. 예비 부스터 혈액 샘플을 수집하고 연구 팀의 프로토콜에 따라 YF 백신의 부스터 용량을 투여합니다.

아이는 30분 동안 병원에서 관찰될 것입니다. 30분이 지나면 소아가 클리닉을 떠나기 전에 건강하게 남아 있음을 연구 임상의에게 간호사가 확인합니다.

5.1.3 후속 조치 요청된 부작용(AE)은 부스터 백신 접종 후 3일까지 수집됩니다.

1일차에 현장 팀원이 가정 방문을 수행하여 열의 존재를 포함하여 국소 또는 전신 AE를 평가하고 기록합니다. 문제의 국지적 또는 전신적 반응이 있는 아동은 불만의 성격에 따라 당일 또는 24시간 이내에 연구 임상의가 검토할 것입니다. 백신 접종 후 2일과 3일에 현장 팀원이 전화로 가족에게 연락하여 진행 중이거나 새로운 국소 또는 전신 반응에 대한 후속 조치를 취합니다. 추가 우려 사항이 있는 경우 연구 임상의가 필요하다고 판단하는 가정 방문 또는 진료소 방문이 마련됩니다. 3일 이후부터 연구가 끝날 때까지 요청하지 않은 부작용이 수집됩니다. 부모는 연구 팀에 연락하도록 요청받을 것이며 기록된 안전 데이터에 따라 검토될 것입니다.

면역학 하위 그룹:

1 +7 또는 1 +14 방문:

부스터 백신 접종 후 7일(+/-1) 또는 14일(+/-3)에 추가 혈액 샘플을 필요로 하는 면역 하위 연구에는 연령 코호트당 30명의 어린이가 포함됩니다. 이를 위해 아동은 혈액 샘플링을 위해 클리닉에 참석합니다(아래 표 참조).

5.1.4 최종 연구 방문 28일(+ 14일)의 최종 방문에서 아이를 검사하고 5-10ml의 추가 혈액 샘플을 수집합니다(5세 미만 어린이의 경우 5ml, 노인의 경우 최대 10ml). 어린이들).

5.2 연구 평가

5.2.1 임상 평가 방문 1과 방문 2 동안 임상 검사, 활력 징후, 신장 및 체중이 수행되고 eCRF에 문서화됩니다.

5.2.2 실험실 평가 이 연구에서는 일상적인 임상 실험실 혈액 샘플을 수집하지 않습니다. 연구 혈액 샘플은 PBMC가 분리되고 저장될 YF 혈청학 및 B 세포 기억 반응을 위해 V1 및 V2에서 수집될 것입니다. 초기 실험실 작업을 기반으로 이 시점에서 더 적은 수의 PBMC가 필요하다고 결정되면 혈청만 수집됩니다.

부스터 백신 접종 후 7일(+/-1) 또는 14일(+/-3)에 추가 혈액 샘플을 필요로 하는 면역 하위 연구에는 연령 코호트당 30명의 어린이가 포함됩니다. 이를 위해 아동은 채혈을 위해 클리닉에 참석합니다.

어느 시점에서든 5세 미만 어린이의 경우 최대 5ml, 나이가 많은 어린이의 경우 최대 10ml의 혈액을 채취합니다.

6 안전 고려 사항 황열병 백신은 일반적으로 매우 안전하며 전 세계적으로 성인과 어린이에게 수백만 번 투여되었습니다. 황열병 백신의 심각한 부작용이 드물게 보고되었습니다. 황열병이 풍토병인 지역에서 백신이 간, 신장 또는 신경계에 대한 공격을 유발할 때 이러한 심각한 '면역 후 부작용'(AEFI)의 발생률은 10,000회 용량당 0~0.21건입니다. 바이러스에 노출되지 않은 집단에서 10,000회 투여 당 0.09~0.4건 발생.

AEFI의 위험은 1차 또는 2차 면역 결핍이 있는 사람들에게 더 높으므로 이 연구에서 제외됩니다. 또한 이전 황열병 백신에 대한 심각한 부작용의 병력이 있는 어린이는 추가 연구에서 제외됩니다.

6.1 안전 매개변수 평가, 기록 및 분석을 위한 방법 및 시기

6.1.1 이상 반응 이상 반응(AE)은 투여된 백신 또는 연구 참여자와 반드시 인과 관계가 있는 것은 아닌 연구 참여자에서 발생하는 뜻밖의 의학적 발생입니다. 따라서 AE에는 연구 기간 동안 발생하는 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상 또는 질병이 포함됩니다. 면역화 후에 발생하는 임의의 AE는 면역화 후의 AE(AEFI)로 지칭될 수 있다.

이 시험에서는 추가 백신 접종 후 최대 3일까지 예방 접종 후 국소 및/또는 전신 이상 반응(AEFI)에 대한 능동적 감시가 있을 것입니다. 이러한 이벤트를 기록하기 위해 확립된 기준이 사용됩니다.

6.1.2 반응원성 국부적으로 요청된 이상 반응1 성인 및 소아 이상 반응의 심각도를 등급화하기 위한 미국 국립 보건원(National Institute of Health, AIDS)(DAIDS) 표 기반 - 수정된 버전 2.1 2017년 7월

6.1.3 중대한 부작용(SAE)

다음과 같은 경우 AE는 심각한 것으로 간주됩니다(예: SAE).

• 사망에 이르게 합니다
• 생명을 위협하는 경우1
• 환자의 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요합니다2.
• 지속적이거나 상당한 장애를 초래하는 결과

SAE의 시작 날짜는 이후 SAE로 발전한 AE가 시작된 날이 아니라 관련 SAE 기준이 충족된 날로 정의됩니다. SAE의 종료 날짜는 심각한 AE를 해결하는 기준이 해결되는 날이 아니라 최종 AE가 해결되는 날입니다. 이 전에 언젠가. '사망' 및 '지속적이거나 중대한 장애/무능력'은 진행 중인 것으로 정의되며 관련 임상 세부 정보가 캡처되면 추가 보고 목적으로 종료됩니다(예: 사망 원인) 및 장애/무능력의 경우 상태가 단기적으로 안정적인 것으로 간주됩니다.

6.2 보고 절차 SAE는 조사 팀이 인지한 후 24시간 이내에 PI가 후원자와 지역 안전 모니터에게 보고합니다. 보고서는 시험을 위해 지정된 SAE 보고 양식으로 제출해야 합니다. 보고서는 MRCG SOP에 따라 이메일 또는 온라인 보고 양식을 통해 제출됩니다. 후속 보고서는 SAE가 종료되거나 진행 중인 것으로 정의될 때까지 새로운 정보를 사용할 수 있게 되면 이후에 제출됩니다.

임상시험에서 발생하는 사망은 관련성 또는 예상 여부에 관계없이 조사관이 다음 회의에서 감비아 정부/MRCG 합동 윤리 위원회에 서한으로 보고합니다.

임상시험용 제품 및 예상치 못한 SUSAR(SUSAR)와 관련이 있다고 판단되는 SAE는 PI가 24시간 이내에 감비아 정부/MRCG 합동 윤리 위원회에 서신으로 보고합니다.

조사 제품과 관련이 있다고 판단되지만 예상하지 못한 SAE는 PI가 감비아 정부/MRCG 합동 윤리 위원회에 15일 이내 또는 사건이 치명적이거나 생명을 위협하는 경우 7일 이내에 서한으로 보고됩니다.

모든 SAE는 PI에 의해 연례 보고서의 감비아 정부/MRCG 합동 윤리 위원회에 보고됩니다. 임상시험용 제품과 관련이 있다고 판단되는 모든 사망 및 모든 SAE는 스폰서가 감비아 의약품 관리국에 보고됩니다. 기관의 최신 요구 사항에 따라.

시험의 안전 또는 수행을 변경할 수 있는 새로운 정보를 사용할 수 있는 경우 조사자는 스폰서, 지역 안전 모니터, 감비아 정부/MRCG 합동 윤리 위원회 및 감비아 의약품 통제국에 서면으로 알릴 것입니다. 일반적으로 달력일로 5일 이내에 알게 됩니다.

6.3 안전 감독 이 평가판은 안전 기록이 확립된 감비아에서 일반적으로 사용되는 이미 허가된 제품을 사용합니다. 이 제품은 부스터 백신에도 사용되었습니다. 따라서 시험은 상대적으로 위험이 낮은 것으로 간주되며 DSMB가 필요하다고 판단되지 않는 짧은 기간과 배경 데이터가 주어집니다. 지역 안전 모니터가 배치되어 있고 지역 및 전신 AE 및 모든 SAE를 검토할 것이며 시험 관리 팀도 지속적으로 검토할 것입니다.

7 통계적 고려 사항 샘플 크기 고려 사항

본 연구의 1차 종점은 1차 YF 백신접종과 추가접종 사이의 간격에 따른 추가접종 후 PRNT 역가이다. 코호트당 참가자 250명의 샘플 크기는 세 가지 다른 시점에서 부스팅과 관련된 그럴듯한 혈청 전환율 범위에 걸쳐 약 + 5%의 정밀도를 제공합니다(표 2).

동일한 샘플 크기는 또한 적어도 85%와 비교되는 코호트 중 하나에서의 비율을 가정하여 2개의 상이한 코호트 사이의 혈청전환/혈청전환율의 10% 차이를 검출하기 위한 80% 이상의 검정력을 제공한다. 또한 90% 이상의 검정력으로 임의의 두 가지 혈청 전환/혈청 전환 비율에서 15% 차이를 감지합니다.

탐색적 면역학 연구:

우리의 이전 시스템 생물학 연구는 생후 첫 주에 걸쳐 그리고 생후 일에 따른 "오믹" 서명의 상당한 차이가 그룹당 n=10만큼 작은 영아 집단에서 감지될 수 있음을 보여주었습니다. 연구자들은 현재 그러한 "오믹" 변화가 어린 아이들의 YF 백신에 대한 반응을 예측하는 데 유익한지 확인할 수 없지만 데이터를 기반으로 시스템 생물학 접근법은 n=15만큼 작은 그룹 크기의 성인에게 유익했습니다. 따라서 연구자들은 하위 그룹당 30명의 그룹 크기가 어린이의 "omic" 서명이 부스터에 대한 체액 반응을 예측하는지 탐색할 뿐만 아니라 경로 및 세포 집단을 심문하기 위한 충분한 데이터 세트를 제공할 것이라고 확신합니다. 황열병에 대한 보호 상관 관계를 중재하는 데 관여합니다.