Tehosterokote keltakuumeen (BoVY)

1. Taustatiedot ja perustelut

   1.2 Taustatiedot

   Keltakuumevirus (YF) on hyttysten levittämä flavivirus, jota tavataan Saharan eteläpuolisessa Afrikassa ja trooppisessa Etelä-Amerikassa. Virus aiheuttaa YF:n, virusperäisen verenvuotokuumeen, jota voidaan ehkäistä erittäin tehokkaalla elävällä heikennetyllä rokotteella, mutta sitä pidetään nyt uusiutuvana sairautena viimeisten 30 vuoden aikana lisääntyneiden tapausten vuoksi.

   Useimmissa Saharan eteläpuolisen Afrikan ja Etelä-Amerikan endeemisissä maissa YF-rokote annetaan yhdessä muiden laajennetun immunisointiohjelman (EPI) rokotteiden kanssa, mukaan lukien ensimmäinen tuhkarokkoa sisältävä rokote (MCV1), 9-12 kuukauden iässä. Useat äskettäiset julkaisut Afrikasta ja Brasiliasta ovat herättäneet epäilyksiä siitä, että yksittäinen YF-rokoteannos tarjoaa pitkäaikaisen immuniteetin: noin yhdeksän kuukauden ikäisenä Ghanassa rokotetussa kohortissa osana meningokokkirokotteen kliinistä tutkimusta, seropositiivisuus mitattuna mikroneutralisoinnilla määrityksessä, oli pudonnut jo alhaisesta 73 %:sta 28 päivää perusrokotuksen jälkeen 28 %:iin 2,3 vuoden kohdalla. Tämä luku oli noussut 43 prosenttiin kuudella vuodella - ehkä luonnollisen altistumisen tai rekisteröimättömän uudelleenrokotuksen seurauksena. Omat tietomme näytteistä, jotka kerättiin Gambiasta ja Malista 6 vuotta rutiininomaisen EPI-ohjelman kautta annetusta primäärisestä YF-rokotuksesta, osoittivat, että 22,2 %:lla 467 lapsen kohortista oli havaitsemattomia vasta-ainepitoisuuksia, ja toiset 7,5 % paljasti pitoisuudet alle seropositiivisuuden kynnyksen 0,5 IU. /ml, mikä vahvistaa immuniteetin huomattavan pitkän aikavälin heikkenemisen verrattuna rokotuksen varhaiseen lopputulokseen. Brasiliassa tehdyt poikkileikkaustutkimukset, mukaan lukien yhdeksän kuukauden ja 12 vuoden ikäiset, ovat samalla tavalla kuvanneet seropositiivisuusasteen asteittaista laskua 87 prosentista ensimmäisten kuuden kuukauden aikana rokotuksen jälkeen 42 prosenttiin 6-8 vuoden kohdalla. On edelleen vaikeaa yhdistää suoraan laskevia tiittereitä uusien YF-tautitapausten todelliseen esiintymiseen, koska yksityiskohtaista immunisaatiohistoriaa ja erityisesti PRN-tiittereitä ei ole saatavilla uusien tapausten havainnointitutkimuksissa, eikä tehokkuustutkimuksia ole koskaan tehty. On kuitenkin yleisesti hyväksyttyä, että korkeat YF-vasta-aineiden titterit suojaavat taudeilta. Pienten lasten alhaiset jäännöstiitterit ovat siksi oikeutettu huolenaihe.

   1.2 Perustelut Vaikka rokote on erittäin onnistunut vähentämään sairausriskiä, ​​YF katsotaan uudelleen ilmaantuvana sairautena, koska tapausten määrä on lisääntynyt viimeisen 30 vuoden aikana. Vuoteen 2014 asti rokotetta suositeltiin annettavaksi tehosteannoksilla 10 vuoden välein, mutta vuonna 2014 Maailman terveysjärjestö suositteli tehosteannosten poistamista kaikilta erityisryhmiä lukuun ottamatta. Tämä suositus on kyseenalaistettu, ja vasta-ainetiittereiden heikkenemisestä on raportoitu ajan myötä aikuisilla ja viime aikoina myös lapsipotilailla. Rokotettujen imeväisten aiheuttamia neutraloivia vasta-aineita koskevien pitkäaikaisten tutkimusten niukkuus on tunnistettu tiedonpuutteeksi keltakuumerokotteen tehosterokotusten tarpeesta. Näiden uusien tietojen perusteella tutkijoiden on selvitettävä, tarvitsevatko vauvat, jotka ovat saaneet perusannoksen keltakuumerokotetta yhdeksän kuukauden iässä EPI-suositusten mukaisesti, todella todennäköisesti rokotteen tehosteannoksen varmistaakseen. pitkäaikaista suojaa.

   Tutkijoilla on ainutlaatuinen tilaisuus käsitellä näitä kansanterveyden kannalta tärkeitä ajoitusta ja immunogeenisuutta koskevia kysymyksiä: Ehdotetussa tutkimuksessa hyödynnetään kolmea hyvin karakterisoitua vauvojen kohorttia Gambiassa, jotka kaikki on rokotettu Institut Pasteur de Dakar 17D YF -rokotteella. 9-10 kuukauden iässä. kliiniset tutkimukset suoritetaan MRC-yksikössä Gambiassa London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) -koulussa. Käytetyt rokoteerät ja muut metatiedot, mukaan lukien antropometriset mittaukset ja muut rokotushetkellä imeväisiin liittyvät terveysindeksit, ovat saatavilla. Nämä kokeet on esitetty alla olevassa taulukossa, ja ne kaikki suoritettiin eettisellä hyväksynnällä MRC-yksikössä Gambiassa, ja niillä on jo lupa tietojen ja tallennettujen näytteiden tulevaan käyttöön alkuperäisissä ICD-levyissä.

   Useimmille näiden kohorttien lapsille alkuperäiset serologiset vasteet rokotteelle on jo dokumentoitu analyyseistä, jotka on suoritettu aiemmin Robert Koch -instituutissa Berliinissä, ja muiden seeruminäytteet 28 päivän kuluttua perusimmunisaation jälkeen säilyvät turvallisessa -80 °C:ssa. Ehdotetun tutkimuksen aikaan kohortien ikä vaihtelee 15–18 kuukauden ja 8–9 vuoden välillä. Nämä kohortit tarjoavat siksi ainutlaatuisen mahdollisuuden, ei vain tutkia vasta-aineiden vähenemistä tämän ajanjakson aikana, vaan myös määrittää tehosteannoksen optimaalinen ajoitus vauvan esikäsittelyn jälkeen. Lisäksi ne mahdollistavat YF-rokotuksen synnynnäisten ja solujen vasteiden kattavan immuuniprofiloinnin eri ikäryhmissä, jotta saadaan uusia näkemyksiä pitkäaikaisen immuniteetin tekijöistä. Tällaisia ​​tietoja ei ole koskaan saatu lapsiväestöstä.

   1.3 Mahdolliset riskit ja hyödyt Riskit ovat alhaiset, koska tämä on jo lisensoitu rokote ja tehosterokotteita on aiemmin suositeltu aikuisille ilman turvallisuusongelmia. Hyödyn odotetaan olevan lisäsuoja keltakuumeinfektiota vastaan ​​PRNT-tiitterien, vakiintuneen suojan korrelaatin, nousun perusteella. Osallistujat voivat myös hyötyä tutkimuskliinikon arvioinnista ilmoittautumisen yhteydessä. Jos tämän seulonnan aikana havaitaan terveysongelmia, tutkimusryhmä antaa alustavan hoidon ja osallistuja ohjataan tarvittaessa jatkuvaan hoitoon valtion terveyskeskukseen.

2. Tutkimuksen tavoitteet Tämän tutkimuksen päätavoitteena on arvioida, tarvitaanko YF-tehosterokotetta lapsille, jotka ovat saaneet yhden annoksen YF-rokotusta varhaislapsuudessa, ja jos on, missä iässä tämä tehosteannos voisi olla tehokkain annettava.

   Ensisijainen • Kuvaa 3 eri ikäiselle lapsiryhmälle annetun lisensoidun keltakuumerokotteen tehosteannoksen turvallisuutta ja immunogeenisuutta yhdeksän kuukauden iässä annetun dokumentoidun keltakuumerokotteen perusannoksen jälkeen.

   Toissijainen

   • Keltakuumerokotteen PRNT-seroreversion nopeuden karakterisointi (seropositiivinen seronegatiiviseksi) 9 kuukauden - 8 vuoden aikana yhdeksän kuukauden ikäisille gambialaisille pikkulapsille annetun keltakuumerokotteen kerta-primääriannoksen jälkeen.
   • Profiloida immuunivastetta YF-rokotteen tehosteannokselle, jotta voidaan tutkia taustalla olevia mekanismeja rokotteen aiheuttaman vasta-aineen pitkäikäisyydelle.

   2.1 Tutkimuksen päätetapahtumat Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on PRNT50-tiitteri tehosterokotuksen jälkeen perus-YF-rokotuksen ja tehosterokotuksen välisten ajanjaksojen mukaan.

3. Tutkimuksen suunnittelu Ehdotetussa tutkimuksessa hyödynnetään kolmea hyvin luonnehdittua imeväisten kohorttia, jotka kaikki rokotettiin Institut Pasteur de Dakar 17D YF -rokotteella 9-10 kuukauden iässä MRC-yksikön rokotteet ja immuniteetti -teeman puitteissa suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Gambia London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) -koulussa muutaman viime vuoden aikana.

   Aiempien kokeiden tietokannat, YF PRNT50 -tulokset primäärirokotuksesta ja tallennetut näytteet ovat välittömästi tutkijoiden käytettävissä. Suostumus näytteiden säilyttämiseen ja jäljellä olevien näytteiden tulevaan työhön saatiin ensimmäisen rekrytoinnin yhteydessä.

   3.1 Tutkimuksen tyyppi ja suunnittelu Tämä on vaiheen 3 kliininen tutkimus, jolla varmistetaan lisensoidun YF-rokotteen tehosteannoksen turvallisuus ja immunogeenisyys eri ikäryhmissä oleville lapsille, kun perusimmunisaatiota on tehty samalla rokotteella 9-10 kuukauden iässä.

   Lapset, jotka olivat aiemmin ilmoittautuneet kuhunkin kolmesta historiallisesta rokotekokeesta (yhteenveto taulukossa 1), kutsutaan takaisin ja kutsutaan osallistumaan tehostetutkimukseen. Tutkijat ilmoittautuvat, kunnes 250 lasta on rekrytoitu kohorttia kohden. Kuhunkin kohorttiin otetaan suunnilleen sama määrä miehiä ja naisia, mutta absoluuttisia prosenttilukuja ei aseteta.

   Yksilöllisen herkistymisen ja tietoisen suostumuksen jälkeen kerätään kliiniset ja antropometriset perustiedot, ja lapsille otetaan verinäyte ennen tehostehoitoa (5,0-10 ml iästä riippuen) YF PRNT50:lle. Kaikki lapset saavat sitten tehosteannoksen Institut Pasteur de Dakarin valmistamaa 17D ​​YF -rokottetta. Kaikki rokotteet antaa MRCG-tiimi. Paikallisia ja systeemisiä reaktogeenisyystietoja pyydetään 3 päivän ajalta. Kaikki lapset kutsutaan sitten takaisin päivänä 28 (+7 päivän ikkuna) toista verinäytettä varten (5,0-10 ml iästä riippuen) ja PBMC eristetään ja säilytetään samassa ajankohtana. Jos alustavan laboratoriotyön perusteella päätetään, että tässä ajankohtana tarvitaan pienempi määrä PBMC:itä, vain seerumia kerätään tehosterokotuksen jälkeistä YF PRNT50:tä varten. Pienempi kohortti kustakin ikäryhmästä otetaan mukaan alla kuvattuun alatutkimukseen.

   3.2 Alatutkimukset Jotta voidaan suorittaa systeemibiologisia tutkimuksia, jotka antavat uusia näkemyksiä lasten nuorten immuunivasteista, 30 lapsen alaryhmät kustakin kohortista hyväksytään myös lisänäytteelle (max. 5 ml) joko päivänä +7 RNASeq:lle tai päivänä +14 T-soluvasteiden analysoimiseksi - katso alla. Tavoitteena on saada alatutkimuksiin ensimmäiset 30 kelvollista lasta per kohortti suostumuslomakkeen versiolla 1.0 annetun suostumuksen jälkeen. Kaikilta näissä kohortteissa olevilta lapsilta otetaan enintään 3 verinäytettä (jopa 5 ml nuorimmassa ikäryhmässä, enintään 10 ml/aikapiste vanhemmissa ikäryhmissä).

   Humoraaliset immuunivasteet:

   Ennen YF-rokotusta ja sen jälkeen kerätty seerumi erotetaan hyytyneistä kokoverinäytteistä, jaetaan eriin ja pakastetaan alle -70 °C:seen ennen analysointia joko Institut Pasteurissa Dakarissa tai Robert Koch -instituutissa Berliinissä. Tämä määritys ei ole saatavilla Gambiassa. Primaaritutkimusten jälkeinen seerumi on jo saatavilla ja tallennettu turvallisesti kaikille osallistujille, ja se analysoidaan myös silloin, kun tietoja ei ole vielä saatavilla. Seerumi toimitetaan IATA:n pätevän kuljetusagentin kautta. Varmuusnäyte säilytetään MRCG:ssä. Keltakuumetta neutraloivat vasta-ainetiitterit määritetään validoidulla PRNT-määrityksellä ja tulokset toimitetaan MRCG:lle myöhempää analyysiä varten.

   Solujen immuunivasteet:

   Serologisten vasteiden yhdistämiseksi B-solumuistipooliin Memory B -solu Elispot -määritykset suoritetaan tuoreille tai talletetuille PBMC:ille V1 (perusviiva) ja V2 (D+28) -verinäytteistä kaikille lapsille mahdollisuuksien mukaan. PBMC eristetään ja tallennetaan. Jos alustavan laboratoriotyön perusteella päätetään, että tässä ajankohdassa tarvitaan pienempi määrä PBMC:itä, seerumi kerätään yksin.

   On hyvin tunnettua, että sekä CD4- että CD8-T-soluvasteet saavat aikaan YF-rokotteen, vaikka niiden roolia rokotteen tehokkuudessa ei ole täysin selvitetty. Äskettäin julkaistut tiedot aikuisista ei-endeemisistä ympäristöistä ovat osoittaneet, että YF-tehosterokote saattaa heikentää sekä vasta-aine- että CD8-T-soluvasteita verrattuna primaarivasteisiin. Lapsista ei kuitenkaan ole tietoa.

   Tämä tutkimus tarjoaa erinomaisen tilaisuuden ymmärtää tarkemmin tehosteannoksen vaikutusta soluimmuniteettiin ja sen mahdollisen suhteen neutraloivaan YF-vasta-aineeseen. Vasta-aineanalyysien lisäksi ennen YF-tehosterokotusta ja sen jälkeen sekä PBMC:n säästämistä, kunkin tutkimuskohortin lasten alaryhmistä (n=30) otetaan siksi näyte joko D+7 tai D+14. Päivänä 7 kokoverinäytteet (1-2 ml) kerätään PaxGene-putkiin ja analysoidaan käyttämällä RNASeq-metodologiaa, joka on äskettäin perustettu Gambiaan. Tätä menetelmää sovellettiin äskettäin pieniin verinäytteihin pikkulasten kohortista, jotta voimme ymmärtää immuunijärjestelmän ontogeniaa ennennäkemättömän yksityiskohtaisesti, ja sen avulla voimme tutkia, voidaanko YF-vasta-ainevasteita tehosteaineelle ennustaa varhaisten "omic" -allekirjoitusten perusteella, kuten aikuisilla havaitaan. Toistaiseksi tätä ei ole tutkittu lapsilla. D+14-näytteet auttavat tutkimaan solujen adaptiivisia vasteita T-soluprofiloinnin, ELISPOT-määritysten ja moniparametrisen virtaussytometrian avulla käyttämällä vakiintuneita peptidipooleja ja aktivaatiomarkkereita. T-soluaktivaatio mitataan käyttämällä CD69:n, CD38:n ja HLA-DR:n sekä proliferaatiomarkkerin Ki67 ilmentymistä CD8- ja CD4-T-soluissa käyttäen äskettäin kuvattua protokollaa. Antigeenispesifisten T-soluvasteiden määrittäminen ELISPOTin avulla edellyttää uudelleenstimulaatiota peptidipoolilla, joita tutkijat hankkivat kaupallisesti julkaistun kirjallisuuden perusteella.

   Kaikki yksityiskohtaiset "omic" ja solujen immuunitutkimukset voidaan toteuttaa MRCG:ssä. PBMC:t tallennetaan mahdollisuuksien mukaan sen hypoteesin testaamiseksi, että primaarisen YF-immunisaation synnyttämien jäljellä olevien B-solumuistipopulaatioiden koko vaikuttaa havaittuihin tehostevasteisiin. Luodut systeemibiologian tiedot antavat käsityksen varhaisten synnynnäisten vasteiden, T-soluaktivaation, B-soluprofiilien ja toiminnallisen vasta-aineen välisestä suhteesta. Tutkijat käyttävät uusia systeemibiologian integroivia lähestymistapoja immuunitietojen yhdistämiseksi toisiinsa, kuten tutkijat äskettäin julkaisivat. Kuten me ja muut olemme osoittaneet, systeemibiologian lähestymistavat eivät ainoastaan ​​mahdollista kokonaiskuvan havainnointia rokotteiden aiheuttamista synnynnäisistä immuunivasteista, vaan niitä voidaan myös käyttää ennustamaan myöhemmän adaptiivisen immuunivasteen suuruutta ja paljastamaan uusia korrelaatteja rokotteen tehokkuudesta. . Tätä lähestymistapaa ei ole vielä sovellettu YF-immuniteetin ymmärtämiseen lapsilla, ja se on tutkimuksen tutkiva osa.

   3.3 Tutkimustuotteet Tässä tehostetutkimuksessa käytettävä rokote on lisensoitu Institut Pasteur de Dakar 17D YF -rokote, joka on osa Gambian kansallista EPI-ohjelmaa.

   3.3.1 Tuotekuvaus Tämä rokote sisältää keltakuumeviruksen Rockefeller17D-substrain 204 -kannan. Kunkin erän tarkka teho julkaistaan ​​kunkin erän mukana tulevalla analyysitodistuksella, ja teho vahvistetaan julkaisuhetkellä lähimpänä sisäistä vähimmäisspesifikaatiota. Tämä rokote on sama rokote, jota käyttää kansallinen EPI-ohjelma.

   3.3.2 Formulaatio, pakkaus ja merkinnät Tämä rokote toimitetaan 10 annoksen injektiopullossa, jossa on pakastekuivattu sisältö, joka liuotetaan liuottimella, jonka valmistaja toimittaa rokotteen mukana.

   3.3.3 Tuotteen säilyvyys ja säilyvyys Rokote ja laimennusaine tulee säilyttää jääkaapin lämpötilassa +2/+8 celsiusastetta. Rokotteen mukana toimitetaan rokotepullomonitori, jota käytetään määrittämään, onko rokote käyttökunnossa missä tahansa vaiheessa, mukaan lukien lämpötilapoikkeamat.

   3.3.4 Tutkimusvalmisteiden annostus, valmistus ja anto Käyttövalmiiksi saatettuja rokotteita on säilytettävä rokotteen kantajassa 2-8°C:ssa WHO:n ja valmistajan vaatimusten mukaisesti. Käyttämättä jäänyt, käyttökuntoon saatettu rokote on hävitettävä 6 tunnin kuluttua. Vakioannos on 0,5 ml ja se annetaan ihonalaisesti hartialihakseen käyttämällä tavanomaisia ​​rokotusruiskuja (neulan koko 25G × 3/4"), joiden injektiokulma on 45°.

   3.3.5 Samanaikaiset lääkkeet/hoidot Lapset, jotka joutuvat saamaan lisä-EPI-rokotteita tutkimukseen ilmoittautumisen aikana, saavat ne 28. päivän verinäytteen jälkeen. Nämä rokotteet joko antaa tutkimusryhmä tai tutkimusryhmä varmistaa, että rokotteet annetaan paikan päällä olevan rutiininomaisen EPI-klinikan kautta.

   Rokotteita ei anneta samanaikaisesti keltakuumerokotteiden kanssa.

4. Osallistujien valinta ja poistaminen

   4.1 Osallistujien valinta Tutkimukseen otetaan mukaan 750 tervettä lasta saamaan YF-rokotteen tehosteannoksen. Osallistujat rekrytoidaan/lähetetään uudelleen kuhunkin rokotekokeen aiemmin ilmoittautuneiden osallistujien joukosta.

   Seulonnan jälkeen mahdollisesti kelpoiset lapset jatkavat tutkimuksen loppuun asti, ellei tutkimusta jostain syystä keskeytetä. Lapsi voidaan sulkea pois tutkimuksesta rokotuksen ja/tai kliinisen näytteenoton vuoksi tai jatkuvan osallistumisen katsotaan olevan hänen etujensa vastaista tai jos rokottamisen ja/tai kliinisten näytteiden oton vasta-aihe havaitaan. PI tekee tällaiset päätökset keskusteltuaan muiden kliinisen tutkimusryhmän jäsenten ja/tai sponsorin kanssa. Tällä tavalla pois jätetty lapsi korvattaisiin, joten tämä ei muuttaisi tavoiteotoksen kokoa 750. Jos aiemmista kohortteista ei ole tarpeeksi lapsia saatavilla, tutkijat pyrkivät rekrytoimaan sopivia ikäryhmiä paikallisista terveyskeskuksista. Tutkijat odottavat tämän olevan pikemminkin poikkeus kuin sääntö.

   4.2 Osallistujien kelpoisuus Osallistujien on täytettävä kaikki osallistumiskriteerit eikä yhtään poissulkemiskriteeriä voidakseen osallistua kokeeseen. Kohdejoukosta rekrytoidaan edustava otos lapsia.

   Mahdollisesti tukikelpoisiin lapsiin ja heidän vanhempiinsa/huoltajaansa otetaan uudelleen yhteyttä

   4.2.1 Sisällytämiskriteerit Jokainen vaadittuun ikäluokkaan kuuluva lapsi, jolla on dokumentoitu tieto Institut Pasteur YF 17D -rokotteen perusannoksesta 9–12 kuukauden iässä.

   Todistettu todiste voi olla joko aikaisempi YF-rokotustietue ja päivämäärät omissa koerekistereissämme, jos lapsi oli aiemmin osallistunut, tai dokumentoitu todiste Infant Welfare -kortista.

   4.2.2 Poissulkemiskriteerit • Jokainen lapsi, jonka pituus/pituus painon z-pisteessä on -3 tai vähemmän.

   • Kaikki lapset, joiden tiedetään olevan immuunipuutteinen, mukaan lukien kaikki lapset, joiden tiedetään olevan vertikaalinen HIV-infektio.

   • Jokainen lapsi, jolla on ollut vakavia haittavaikutuksia tai muu vasta-aihe aikaisemmasta keltakuumerokotuksesta.

   • Osallistujia, joilla on akuutti sairaus, mukaan lukien epänormaalit elintoiminnot tai yli 37,5°C kuume, ei rokoteta samana päivänä, mutta heidät voidaan kutsua takaisin uusintatarkastukseen, kun he ovat toipuneet.

   4.3 Osallistujien peruuttaminen

   Tutkimukseen osallistuja lopetetaan osallistumasta tutkimukseen, jos:

   • Mikä tahansa kliinisesti merkittävä haittatapahtuma (AE), väliaikainen sairaus tai muu lääketieteellinen tila tai tilanne ilmenee siten, että tutkimukseen osallistumisen jatkaminen ei ole osallistujan edun mukaista.
   • Mahdollisten poissulkemiskriteerien kehittäminen.

   Katso lisätietoja osallistujan ennenaikaisesta irtisanomisesta vastaavasta osiosta alla.

   Osallistujat voivat peruuttaa tutkimuksesta milloin tahansa syytä ilmoittamatta.

5. Tutkimusmenettelyt ja arvioinnit

Katso yleiskatsaus alla olevasta "Tapahtumien aikataulusta". 5.1 Opintojakso 5.1.1 Kohteen tunnistaminen ja herkistäminen Aiemmin suoritettujen kokeiden tietokantoihin (yhteenveto yllä olevassa taulukossa 1) päästään ja niitä kysellään mahdollisesti saatavilla olevien lasten ikäryhmien mukaan, kun ne otetaan mukaan nykyiseen tehostetutkimukseen. Ilmoitettujen ikäryhmien mukaan mahdollisesti sopivat lapset tunnistetaan ja heidän perheidensä yhteystiedot vahvistetaan matkapuhelimella. Tällaisten puheluiden aikana vahvistetaan, että perhe on iloinen saadessaan yhteyden MRC:n lisätutkimukseen. Jos halukkuus osallistua vahvistetaan, tehostetutkimuksen laajat yksityiskohdat selitetään hoitajalle, ja hoitaja ja lapsi joko kutsutaan herkistyskäynnille kliinisen tutkimuksen paikkaan tai kotikäynnillä jakamaan tietoisen suostumusasiakirjan. Tämän jälkeen perheelle varataan aika kliinisten tutkimusten paikkaan vierailulle 1.

5.1.2 Ilmoittautumiskäynti (Visit 1) Vierailulla 1 suoritetaan tietoisen suostumuksen menettelyt ja kelpoisuuskriteerit vahvistetaan, elintoimintoja ja antropomorfisia tietoja kerätään. Tutkimusryhmä ottaa ennen tehosterokotusta verinäytettä ja antaa YF-rokotteen tehosteannoksen protokollan mukaisesti.

Lasta tarkkaillaan klinikalla 30 minuuttia. 30 minuutin kuluttua sairaanhoitaja vahvistaa, että lapsi pysyy hyvässä kunnossa ennen kuin hän lähtee klinikalta.

5.1.3 Seuranta Solicted haittatapahtumat (AE) kerätään tehosterokotuksen jälkeiseen päivään 3 asti.

Päivänä 1 kenttätiimin jäsen tekee kotikäynnin arvioidakseen ja kirjatakseen paikallisia tai systeemisiä haittavaikutuksia, mukaan lukien kuumeen esiintyminen. Tutkimuskliinikon tarkastaa kaikki lapset, joilla on paikallinen tai systeeminen hoitovaste, samana päivänä tai 24 tunnin sisällä valituksen luonteesta riippuen. Rokotuksen jälkeisinä päivinä 2 ja 3 kenttätiimin jäsen ottaa yhteyttä perheeseen puhelimitse seuratakseen käynnissä olevia tai uusia paikallisia tai systeemisiä reaktioita. Jos muita huolenaiheita ilmenee, kotikäynti tai klinikkakäynti järjestetään tutkimuskliinikon tarpeelliseksi katsomana. Päivän 3 jälkeen tutkimuksen loppuun asti ei-toivotut haittatapahtumat kerätään. Vanhempia pyydetään ottamaan yhteyttä tutkimusryhmään, ja heidät tarkistetaan turvallisuustietojen mukaisesti.

Immunologian alaryhmät:

Käy 1 +7 tai 1 +14:

30 lasta ikäryhmää kohden otetaan mukaan immunologisiin alatutkimuksiin, jotka edellyttävät lisäverinäytettä joko päivänä 7 (+/-1) tai päivänä 14 (+/-3) tehosterokotuksen jälkeen. Tätä tarkoitusta varten lapsi tulee käymään klinikalla ottamaan verinäytteitä – katso alla oleva taulukko.

5.1.4 Viimeinen opintokäynti Päivän 28 (+ 14 vrk) viimeisellä käynnillä lapsi tutkitaan ja otetaan vielä 5-10 ml verinäyte (5 ml alle 5-vuotiailla lapsilla, enintään 10 ml vanhemmilla). lapset).

5.2 Tutkimusarviot

5.2.1 Kliiniset arvioinnit Käyntien 1 ja 2 aikana kliininen tutkimus, elintoiminnot, pituus ja paino tehdään ja dokumentoidaan eCRF:ään.

5.2.2 Laboratorioarvioinnit Tässä tutkimuksessa ei kerätä rutiininomaisia ​​kliinisiä laboratorioverinäytteitä. Tutkimusverinäytteitä kerätään V1:stä ja V2:sta YF-serologiaa ja B-solumuistivasteita varten, joita varten PBMC eristetään ja tallennetaan. Jos alustavan laboratoriotyön perusteella päätetään, että tässä ajankohdassa tarvitaan pienempi määrä PBMC:itä, seerumi kerätään yksin.

30 lasta ikäryhmää kohden otetaan mukaan immunologisiin alatutkimuksiin, jotka edellyttävät lisäverinäytettä joko päivänä 7 (+/-1) tai päivänä 14 (+/-3) tehosterokotuksen jälkeen. Tätä tarkoitusta varten lapsi tulee käymään klinikalla ottamaan verinäytteitä.

Alle 5-vuotiailta lapsilta kerätään milloin tahansa enintään 5 ml verta, vanhemmilta lapsilta enintään 10 ml.

6 Turvallisuusnäkökohdat Keltakuumerokotteet ovat yleensä poikkeuksellisen turvallisia, ja niitä on annettu miljoonia annoksia aikuisille ja lapsille maailmanlaajuisesti. Keltakuumerokotteen vakavista sivuvaikutuksista on raportoitu harvoin. Näiden vakavien "immunisaation jälkeisten haittatapahtumien" (AEFI) esiintyvyys, kun rokote aiheuttaa hyökkäyksen maksaan, munuaisiin tai hermostoon, on 0–0,21 tapausta 10 000 annosta kohden alueilla, joilla keltakuume on endeeminen. ja 0,09–0,4 tapausta 10 000 annosta kohden populaatioissa, jotka eivät ole altistuneet virukselle.

AEFI:n riski on suurempi ihmisillä, joilla on primaarinen tai sekundaarinen immuunivajaus ja jotka siksi suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Lisäksi kaikki lapset, joilla on ollut vakavia haittavaikutuksia edellisen keltakuumerokotteen yhteydessä, suljettaisiin pois tehostetutkimuksesta.

6.1 Menetelmät ja ajoitus turvallisuusparametrien arvioimiseksi, tallentamiseksi ja analysoimiseksi

6.1.1 Haittatapahtumat Haittatapahtuma (AE) on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma tutkimukseen osallistujassa, jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä annettuihin rokotteisiin tai tutkimukseen osallistujaan. AE sisältää siis kaikki epäsuotuisat ja tahattomat merkit (mukaan lukien epänormaali laboratoriolöydös), oireet tai sairaudet, jotka ilmenevät tutkimusjakson aikana. Mitä tahansa immunisaation jälkeen ilmenevää AE:tä voidaan kutsua immunisaation jälkeiseksi AE:ksi (AEFI).

Tässä tutkimuksessa valvotaan aktiivisesti paikallisia ja/tai systeemisiä haittatapahtumia immunisoinnin (AEFI) jälkeen tehosterokotuksen jälkeiseen päivään 3 saakka. Tällaisten tapahtumien tallentamiseen käytetään vahvistettuja kriteerejä:

6.1.2 Reaktogeenisyys Paikallinen tilattu haittatapahtuma1 Perustuu National Institute of Healthin AIDS-osaston (DAIDS) taulukkoon aikuisten ja lasten haittatapahtumien vakavuuden arvioimiseksi – Korjattu versio 2.1 Heinäkuu 2017

6.1.3 Vakavat haittatapahtumat (SAE)

AE katsotaan vakavaksi (eli SAE), jos:

• Se johtaa kuolemaan
• Onko hengenvaarallinen 1
• Vaatii potilaan sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon jatkamista2.
• Seurauksena on jatkuva tai merkittävä vamma

SAE:n alkamispäivä määritellään päiväksi, jona asiaankuuluvat SAE-kriteerit täyttyivät, ei päiväksi, jolloin AE, josta myöhemmin kehittyi SAE, alkoi. SAE:n päättymispäivä on päivä, jolloin viimeinen AE korjaantuu, EI päivää, jona kriteerit, jotka tekevät AE:n vakavaksi, häviävät, eli jos potilas otetaan sairaalaan maha-suolitulehduksesta johtuvasta nestehukasta, SAE päättyy vasta, kun ripuli häviää, vaikka lapsi olisi kotiutunut joskus ennen tätä. "Kuolema" ja "pysyvä tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys" määritellään jatkuvaksi ja suljetaan lisäraportointia varten, kun asiaankuuluvat kliiniset tiedot on saatu (esim. kuolinsyy) ja vamman/työkyvyttömyyden tapauksessa tilaa pidetään vakaana lyhyellä aikavälillä.

6.2 Raportointimenettelyt PI raportoi SAE:stä sponsorille ja paikalliselle turvallisuusvalvojalle 24 tunnin kuluessa siitä, kun tutkijaryhmä on saanut tiedon. Raportti tulee toimittaa tutkimusta varten määrätyllä SAE-raportointilomakkeella. Raportit toimitetaan sähköpostitse tai verkkoraportointilomakkeen kautta MRCG SOP:ista riippuen. Seurantaraportit toimitetaan myöhemmin, kun uutta tietoa tulee saataville, kunnes SAE on suljettu tai määritelty käynnissä olevaksi.

Tutkija raportoi oikeudenkäynnissä tapahtuneista kuolemantapauksista riippumatta siitä, katsotaanko ne sukulaisiksi tai odotettavissa oleviksi, kirjeellä Gambian hallituksen/MRCG:n sekaeettiselle komitealle seuraavassa kokouksessaan.

Tutkimustuotteisiin ja odottamattomiin (SUSAR) liittyvien SAE-oireiden katsotaan liittyvän PI:ltä kirjeellä Gambian hallituksen/MRCG:n yhteiselle eettiselle komitealle 24 tunnin kuluessa.

SAE, joiden katsotaan liittyvän tutkimustuotteisiin, mutta jotka eivät ole odottamattomia, PI ilmoittaa kirjeellä Gambian hallituksen/MRCG:n yhteiselle eettiselle komitealle 15 kalenteripäivän kuluessa tai 7 kalenteripäivän kuluessa, jos tapahtuma on kohtalokas tai hengenvaarallinen.

PI raportoi kaikista SAE:stä Gambian hallituksen/MRCG:n yhteiselle eettiselle komitealle vuosiraportissa. Sponsorin ilmoittaa Gambian tasavallan lääkevalvontavirastolle kaikki kuolemat ja kaikki SAE:t, joiden katsotaan liittyvän tutkimustuotteisiin. viraston uusimpien vaatimusten mukaisesti.

Jos uusia tietoja tulee saataville, jotka voivat muuttaa tutkimuksen turvallisuutta tai suorittamista, tutkija ilmoittaa asiasta kirjallisesti sponsorille, paikalliselle turvallisuusmonitorille, Gambian hallituksen/MRCG:n yhteiseettiselle komitealle ja Gambian tasavallan lääkevalvontavirastolle. tiedoksi ja yleensä 5 kalenteripäivän kuluessa.

6.3 Turvallisuusvalvonta Tässä kokeilussa käytetään jo lisensoitua tuotetta, joka on yleisesti käytössä Gambiassa ja jolla on vakiintunut turvallisuushistoria. Tuotetta on käytetty myös tehosterokotuksissa. Kokeilua pidetään siksi suhteellisen alhaisena riskinä, eikä DSMB:tä katsota tarpeelliseksi taustatietojen ja lyhyen keston vuoksi. Paikallinen turvallisuusmonitori on paikallaan, ja se tarkistaa paikalliset ja systeemiset AE:t ja kaikki SAE:t, samoin kuin kokeiden johtoryhmä jatkuvasti.

7 Tilastolliset näkökohdat Otoskokoa koskevat näkökohdat

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on PRNT-tiitterit tehosterokotuksen jälkeen perus-YF-rokotuksen ja tehosterokotuksen välisten aikavälien mukaan. Otoskoko, jossa on 250 osallistujaa kohorttia kohti, tarjoaa noin + 5 % tarkkuuden useilla uskottavilla serokonversioasteilla, jotka liittyvät tehostukseen kolmella eri aikapisteellä (taulukko 2).

Sama otoskoko antaa myös yli 80 % tehon havaita 10 % ero serokonversion/seroreversion nopeuksissa kahden eri kohortin välillä olettaen, että toisessa kohortissa suhde on vähintään 85 %. Lisäksi yli 90 % teho havaita 15 % ero missä tahansa kahdessa serokonversion/seroreversion nopeudessa.

Tutkivat immunologiset tutkimukset:

Aiemmat systeemibiologiset tutkimuksemme osoittivat, että merkittäviä eroja "omic" allekirjoituksissa ensimmäisen elinviikon aikana ja elämänpäivien mukaan havaittiin niinkin pienissä vauvojen kohortteissa kuin n = 10 ryhmää kohden. Tutkijat eivät voi tällä hetkellä vahvistaa, ovatko tällaiset "omitiset" muutokset informatiivisia, jotta voidaan ennustaa vasteita YF-rokotteelle pienillä lapsilla, mutta tietojen perusteella systeemibiologian lähestymistavat olivat informatiivisia aikuisilla, joiden ryhmäkoko oli jopa n = 15. Siksi tutkijat ovat vakuuttuneita siitä, että 30 hengen ryhmäkoko alaryhmää kohden tarjoaa meille riittävästi tietojoukkoja, jotta voimme paitsi tutkia, ennustavatko lasten "omitiset" allekirjoitukset myös humoraalisia vasteita tehostean, vaan myös tutkia polkuja ja solupopulaatioita. mukana välittämässä korrelaatioita suojassa keltakuumetta vastaan.