Reforço da Vacina da Febre Amarela (BoVY)

1. Informações básicas e justificativa

   1.2 Informações básicas

   O vírus da febre amarela (FA) é um flavivírus transmitido por mosquitos encontrado na África Subsaariana e na América do Sul tropical. O vírus causa a FA, uma febre hemorrágica viral, que pode ser prevenida por uma vacina viva atenuada altamente eficaz, mas agora é considerada uma doença reemergente devido ao aumento do número de casos nos últimos 30 anos.

   Na maioria dos países endêmicos na África subsaariana e na América do Sul, a vacina contra FA é administrada juntamente com outras vacinas do Programa Expandido de Imunização (PAI), incluindo a primeira vacina contra o sarampo (MCV1), aos nove a 12 meses de idade. Várias publicações recentes da África e do Brasil levantaram dúvidas de que uma única dose da vacina contra FA fornecerá imunidade duradoura: em uma coorte vacinada por volta dos nove meses de idade em Gana como parte de um ensaio clínico de vacina meningocócica, soropositividade, medida por microneutralização ensaio, caiu de um já baixo 73%, 28 dias após a primovacinação para 28% em 2,3 anos. Esse número aumentou para 43% em seis anos - talvez como resultado de exposição natural ou revacinação não registrada. Nossos próprios dados de amostras coletadas na Gâmbia e Mali 6 anos após a vacinação primária contra FA administrada por meio do programa PAV de rotina mostraram que 22,2% de uma coorte de 467 crianças tinham concentrações de anticorpos indetectáveis, com outros 7,5% revelando concentrações abaixo do limiar de soropositividade de 0,5 UI /mL, confirmando um declínio substancial a longo prazo na imunidade em relação ao resultado precoce da vacinação. Estudos transversais no Brasil, incluindo crianças de nove meses a 12 anos, também descreveram uma diminuição progressiva nas taxas de soropositividade de 87% nos primeiros seis meses após a vacinação para 42% em seis a oito anos. Ainda é difícil vincular diretamente os títulos decrescentes à ocorrência real de novos casos de doença de FA, pois a história detalhada de imunização e, em particular, os títulos de PRN não estão disponíveis em estudos observacionais de novos casos, e nenhum estudo de eficácia foi realizado. É geralmente aceito, porém, que altos títulos de anticorpos contra FA protegem contra a doença. Os baixos títulos residuais em crianças pequenas são, portanto, um motivo legítimo de preocupação.

   1.2 Justificativa Apesar da vacina ser muito bem-sucedida na redução do risco da doença, a FA é considerada uma doença reemergente devido ao aumento do número de casos nos últimos 30 anos. Até 2014, recomendava-se a administração da vacina com reforços a cada 10 anos, mas em 2014 a Organização Mundial da Saúde recomendou a retirada das doses de reforço para todas, exceto populações especiais . Essa recomendação foi questionada e houve relatos de diminuição dos títulos de anticorpos em adultos ao longo do tempo e, mais recentemente, também em populações pediátricas. A escassez de estudos de longo prazo sobre anticorpos neutralizantes induzidos em lactentes vacinados tem sido identificada como uma lacuna de conhecimento em relação à necessidade de doses de reforço da vacina contra febre amarela. Com base nesses dados emergentes, os investigadores precisam estabelecer se as crianças que receberam uma dose primária da vacina contra febre amarela aos nove meses de idade, de acordo com as recomendações do PAI, provavelmente precisarão de uma dose de reforço da vacina para garantir proteção a longo prazo.

   Os investigadores têm uma oportunidade única de abordar essas questões de tempo e imunogenicidade que são de importância para a saúde pública: o estudo proposto utiliza três coortes bem caracterizadas de bebês na Gâmbia, todos os quais foram vacinados com a vacina Institut Pasteur de Dakar 17D YF aos nove a 10 meses de idade dentro. ensaios clínicos executados na Unidade MRC da Gâmbia na Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (MRCG). Detalhes dos lotes de vacina usados ​​e outros metadados, incluindo medidas antropométricas e outros índices de saúde relacionados aos lactentes no momento da vacinação, estão disponíveis. Esses estudos estão resumidos na tabela abaixo e foram todos conduzidos com aprovação ética na Unidade MRC na Gâmbia e já têm consentimento para uso futuro de dados e amostras armazenadas nos CDIs originais.

   Para a maioria das crianças nestas coortes, as respostas sorológicas iniciais à vacina já estão documentadas a partir de ensaios previamente conduzidos no Instituto Robert Koch em Berlim, e para outras amostras de soro de 28 dias após a imunização primária permanecem em armazenamento seguro -80. Na época do estudo proposto, as coortes terão idades entre 15 e 18 meses e entre oito e nove anos. Essas coortes, portanto, fornecem uma oportunidade única, não apenas para examinar o declínio de anticorpos durante esse período, mas também para determinar o momento ideal de uma dose de reforço após o priming infantil. Além disso, eles permitem um perfil imunológico abrangente das respostas inatas e celulares à vacinação contra FA em diferentes faixas etárias para gerar novos insights sobre os determinantes da imunidade de longo prazo. Esses dados nunca foram gerados em populações pediátricas.

   1.3 Riscos e benefícios potenciais Os riscos são baixos, pois esta é uma vacina já licenciada e reforços foram previamente recomendados para adultos sem preocupações de segurança. Espera-se que o benefício seja a proteção adicional contra a infecção por febre amarela com base no aumento dos títulos de PRNT, o correlato de proteção estabelecido. Os participantes também podem se beneficiar de serem avaliados por um clínico do estudo no momento da inscrição. Caso alguma queixa de saúde seja identificada durante esta triagem, o tratamento inicial será fornecido pela equipe do estudo e o participante será encaminhado para atendimento contínuo, caso necessário, em uma unidade de saúde do governo.

2. Objetivos do estudo O principal objetivo deste estudo é avaliar se uma dose de reforço contra FA é necessária para crianças que receberam uma dose única de vacinação contra FA na infância e, em caso afirmativo, em que idade essa dose de reforço pode ser mais eficaz para administrar.

   Primário • Descrever a segurança e a imunogenicidade de uma dose de reforço de uma vacina licenciada contra febre amarela administrada a 3 coortes de crianças de diferentes idades, após uma dose primária documentada de uma vacina contra febre amarela administrada aos nove meses de idade.

   Secundário

   • Caracterizar a taxa de sororreversão do PRNT para febre amarela (soropositivo para soronegativo) durante um período de 9 meses a 8 anos após uma única dose primária de vacina contra febre amarela administrada a bebês gambianos aos nove meses de idade.
   • Para traçar o perfil da resposta imune à dose de reforço da vacina contra FA, a fim de explorar os mecanismos subjacentes para a longevidade do anticorpo induzido pela vacina.

   2.1 Pontos finais do estudo O ponto final primário deste estudo são os títulos de PRNT50 após a vacinação de reforço de acordo com os intervalos entre a vacinação primária contra FA e a dose de reforço.

3. Desenho do estudo O estudo proposto utiliza três coortes bem caracterizadas de bebês, todos os quais foram vacinados com a vacina Institut Pasteur de Dakar 17D YF aos nove a 10 meses de idade em ensaios clínicos realizados no Tema Vacinas e Imunidade na Unidade MRC A Gâmbia na Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (MRCG) nos últimos anos.

   Os bancos de dados dos ensaios anteriores, os resultados YF PRNT50 da imunização primária e as amostras armazenadas estão imediatamente disponíveis para os investigadores. O consentimento para armazenamento de amostras e trabalho futuro nas amostras restantes foi obtido no momento do recrutamento inicial.

   3.1 Tipo de estudo e desenho Este é um ensaio clínico de Fase 3 para estabelecer a segurança e imunogenicidade de uma dose de reforço da vacina licenciada contra FA em crianças de diferentes faixas etárias, após imunização primária com a mesma vacina aos 9-10 meses de idade.

   As crianças previamente inscritas em cada um dos três ensaios históricos de vacinas (resumidos na Tabela 1) serão reconvocadas e convidadas a participar do estudo de reforço. Os investigadores se inscreverão até que 250 crianças tenham sido recrutadas por coorte. Um número aproximadamente igual de participantes masculinos e femininos será inscrito em cada coorte, mas nenhum valor percentual absoluto será definido.

   Após sensibilização individual e consentimento informado, dados clínicos e antropométricos básicos serão coletados e as crianças terão uma amostra de sangue pré-reforço (5,0-10 ml dependendo da idade) obtida para YF PRNT50. Todas as crianças receberão uma dose de reforço da vacina 17D ​​YF fabricada pelo Institut Pasteur de Dakar. Todas as vacinas serão administradas pela equipe do MRCG. Dados de reatogenicidade local e sistêmica serão solicitados por 3 dias. Todas as crianças serão então convidadas a voltar no dia 28 (janela de +7 dias) para uma segunda amostra de sangue (5,0-10 ml dependendo da idade) e PBMC serão isoladas e armazenadas no mesmo ponto de tempo. Se, com base no trabalho laboratorial inicial, for determinado que um número menor de PBMC será necessário neste momento, apenas soro será coletado para YF PRNT50 pós-reforço. Uma coorte menor em cada faixa etária será inscrita no subestudo descrito abaixo.

   3.2 Subestudos A fim de conduzir investigações de biologia de sistemas que fornecerão novos insights sobre as respostas imunes à FA em crianças, subgrupos de 30 crianças em cada coorte também serão autorizados para uma amostra adicional (máx. 5 ml) no Dia +7 para RNASeq ou no Dia +14 para análise das respostas das células T - veja abaixo. O objetivo é inscrever as primeiras 30 crianças elegíveis por coorte nos subestudos, após o consentimento fornecido no formulário de consentimento versão 1.0. Qualquer criança nessas coortes terá no máximo 3 amostras de sangue (até 5 ml na faixa etária mais jovem, até 10 ml/ponto de tempo nas faixas etárias mais velhas).

   Respostas imunes humorais:

   O soro coletado antes e depois da vacinação contra FA será separado de amostras de sangue total coagulado, dividido em alíquotas e congelado a -70°C antes da análise no Institut Pasteur em Dakar ou no Robert Koch Institute em Berlim. Este ensaio não está disponível na Gâmbia. O soro pós-primário dos estudos primários já está disponível e armazenado com segurança para todos os participantes e também será analisado quando os dados ainda não estiverem disponíveis. O soro será enviado por meio de um agente de remessa qualificado pela IATA. Uma amostra de backup será retida no MRCG. Os títulos de anticorpos neutralizantes da febre amarela serão determinados por um ensaio PRNT validado e os resultados fornecidos ao MRCG para análise subsequente.

   Respostas imunes celulares:

   Para relacionar as respostas sorológicas com o pool de memória de células B, os ensaios Elispot de células B de memória serão realizados em PBMC fresco ou armazenado a partir das amostras de sangue V1 (linha de base) e V2 (D+28) para todas as crianças sempre que possível. PBMC será isolado e armazenado. Se, com base no trabalho laboratorial inicial, for determinado que um número menor de PBMC será necessário neste momento, o soro será coletado sozinho.

   Está bem estabelecido que as respostas das células T CD4 e CD8 são induzidas pela vacinação contra FA, embora seu papel na eficácia da vacina não esteja totalmente esclarecido. Dados publicados recentemente em adultos de um ambiente não endêmico mostraram que as respostas de anticorpos e células T CD8 podem ser prejudicadas por uma vacina de reforço contra FA, em comparação com as respostas primárias; no entanto, não há dados em crianças.

   Este estudo oferece uma excelente oportunidade para entender melhor o impacto de uma dose de reforço na imunidade celular e sua relação, se houver, com anticorpos neutralizantes da FA. Além das análises de anticorpos antes e depois da vacinação de reforço contra FA e salvamento de PBMC, subgrupos de crianças (n=30) em cada coorte de estudo serão, portanto, amostrados em D+7 ou D+14. No dia 7, amostras de sangue total (1-2 ml) serão coletadas em tubos PaxGene e analisadas usando a metodologia RNASeq, recentemente estabelecida na Gâmbia. Este método foi recentemente aplicado a amostras de sangue de pequeno volume de uma coorte infantil para entender a ontogenia imune em detalhes sem precedentes e nos permitirá investigar se as respostas de anticorpos da FA ao reforço podem ser previstas por assinaturas "ômicas" iniciais, como observadas em adultos. Até o momento, isso não foi estudado em crianças. As amostras D+14 servirão para estudar as respostas adaptativas celulares em perfis de células T, ensaios ELISPOT e citometria de fluxo multiparâmetro usando pools de peptídeos estabelecidos e marcadores de ativação. A ativação de células T será medida pela expressão de CD69, CD38 e HLA-DR, bem como do marcador de proliferação Ki67, em células T CD8 e CD4, utilizando um protocolo recentemente descrito. A determinação das respostas das células T específicas do antígeno via ELISPOT requer a reestimulação com pools de peptídeos que os investigadores obterão comercialmente com base na literatura publicada.

   Todos os estudos imunológicos "ômicos" e celulares detalhados podem ser implementados no MRCG. Sempre que possível, as PBMC serão salvas para testar a hipótese de que o tamanho das populações de memória de células B restantes geradas pela imunização primária de YF terá impacto nas respostas de reforço observadas. Os dados de biologia de sistemas gerados fornecerão informações sobre a inter-relação entre respostas inatas iniciais, ativação de células T, perfis de células B e anticorpo funcional. Os investigadores usarão novas abordagens integrativas de biologia de sistemas para inter-relacionar os conjuntos de dados imunológicos, conforme publicado recentemente pelos investigadores. Como foi mostrado por nós e outros, as abordagens de biologia de sistemas não apenas permitem a observação de um quadro global de respostas imunes inatas induzidas por vacinas, mas também podem ser usadas para prever a magnitude da resposta imune adaptativa subsequente e descobrir novos correlatos da eficácia da vacina . Essa abordagem ainda não foi aplicada para entender a imunidade de FA em crianças e é um elemento exploratório do estudo.

   3.3 Produtos em investigação A vacina a ser utilizada neste estudo de reforço é a vacina licenciada Institut Pasteur de Dakar 17D YF, que faz parte do programa Nacional PAV da Gâmbia.

   3.3.1 Descrição do produto Esta vacina contém a cepa Rockefeller17D-substrain 204 do vírus da febre amarela. A potência exata de cada lote é liberada com o certificado de análise que acompanha cada lote e a potência confirmada no momento da liberação mais próximo da especificação mínima interna. Esta vacina é a mesma vacina utilizada pelo programa nacional PAV.

   3.3.2 Formulação, embalagem e rotulagem Esta vacina apresenta-se em frasco de 10 doses com conteúdo liofilizado reconstituído com um diluente, fornecido com a vacina pelo fabricante.

   3.3.3 Armazenamento e estabilidade do produto A vacina e o diluente devem ser mantidos em temperatura de geladeira entre +2/+8 graus Celsius. A vacina é fornecida com um Monitor de Frasco de Vacina que será utilizado para determinar se a vacina está em condições de ser utilizada em qualquer momento, inclusive caso ocorra algum desvio de temperatura.

   3.3.4 Dosagem, preparação e administração de produtos experimentais As vacinas reconstituídas devem ser mantidas em um recipiente de vacina a 2-8°C de acordo com os requisitos da OMS e do fabricante. Qualquer vacina reconstituída remanescente não utilizada deve ser descartada após 6 h. A dose padrão é de 0,5 ml e é administrada por via subcutânea na região deltóide usando seringas de vacinação padrão (tamanho da agulha 25G × 3/4") com um ângulo de injeção de 45°.

   3.3.5 Medicamentos/tratamentos concomitantes As crianças que receberem vacinas EPI adicionais durante o período de inscrição no estudo serão administradas após a amostra de sangue do dia 28. Essas vacinas serão administradas pela equipe do estudo ou a equipe do estudo garantirá que as vacinas sejam administradas por meio da clínica de PAV de rotina no local.

   Nenhuma vacina será administrada concomitantemente com as vacinas de febre amarela.

4. Seleção e retirada dos participantes

   4.1 Seleção dos participantes O estudo recrutará 750 crianças saudáveis ​​para receber a dose de reforço da vacina contra FA. Os participantes serão recrutados/reabordados a partir dos participantes previamente inscritos em cada um dos ensaios de vacina.

   Após a triagem, as crianças potencialmente elegíveis continuarão até o final do estudo, a menos que o estudo seja interrompido por alguns motivos. Uma criança pode ser excluída do ensaio para efeitos de vacinação e/ou amostragem clínica ou se a participação em curso for considerada contrária aos seus melhores interesses ou se for identificada uma contraindicação à vacinação e/ou à obtenção de amostras clínicas. Tais decisões serão tomadas pelo PI em discussão com outros membros da equipe do ensaio clínico e/ou patrocinador. Uma criança excluída dessa forma seria substituída e, portanto, isso não alteraria o tamanho da amostra alvo de 750. Se não houver crianças suficientes das coortes anteriores disponíveis, os investigadores tentarão recrutar grupos de idade apropriados nos centros de saúde comunitários. Os investigadores esperam que isso seja uma exceção e não a regra.

   4.2 Elegibilidade dos participantes Os participantes devem atender a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão para serem elegíveis para participar do estudo. Uma amostra representativa de crianças será recrutada da população-alvo.

   Crianças potencialmente elegíveis e seus pais/responsáveis ​​serão contatados novamente

   4.2.1 Critérios de inclusão Qualquer criança que se enquadre nas coortes de idade exigidas e que tenha um registro documentado de ter recebido uma dose primária da vacina Institut Pasteur YF 17D entre 9 e 12 meses de idade.

   A evidência documentada pode ser um registro anterior de vacinação contra FA com datas em nossos próprios registros de estudo se a criança foi um participante anterior ou evidência documentada no cartão de Bem-Estar Infantil.

   4.2.2 Critérios de exclusão • Qualquer criança com um escore z de altura/comprimento para peso de -3 ou menos.

   • Qualquer criança sabidamente imunocomprometida, incluindo qualquer criança com exposição vertical conhecida à infecção pelo HIV.

   • Qualquer criança com histórico de evento adverso grave ou outra contraindicação à vacinação anterior contra febre amarela.

   • Os participantes que tenham uma doença aguda, incluindo sinais vitais anormais ou febre > 37,5°C, não serão vacinados no dia, mas poderão ser convidados para nova triagem quando estiverem recuperados.

   4.3 Retirada de participantes

   Um participante do estudo será descontinuado da participação no estudo se:

   • Qualquer evento adverso (EA) clínico significativo, doença intercorrente ou outra condição ou situação médica ocorre de forma que a participação continuada no estudo não seja do melhor interesse do participante.
   • Desenvolvimento de quaisquer critérios de exclusão.

   Para mais detalhes sobre a rescisão prematura do participante, consulte a seção correspondente abaixo.

   Os participantes são livres para se retirarem do estudo a qualquer momento sem dar um motivo.

5. Procedimentos de estudo e avaliações

Para uma visão geral, consulte o "Agenda de eventos" abaixo. 5.1 Cronograma de estudo 5.1.1 Identificação e sensibilização do sujeito Os bancos de dados dos ensaios conduzidos anteriormente (resumidos na tabela 1 acima) serão acessados ​​e interrogados para crianças potencialmente disponíveis de acordo com as faixas etárias no momento do recrutamento para o estudo de reforço atual. As crianças potencialmente adequadas de acordo com as coortes de idade especificadas serão identificadas e os detalhes de contato de suas famílias confirmados por meio de chamadas de telefone celular. Durante essas ligações, será confirmado que a família está feliz em ser contatada para um estudo adicional do MRC. Se a vontade de participar for confirmada, os detalhes gerais do estudo de reforço são explicados ao cuidador, e o cuidador e a criança serão convidados para uma visita de sensibilização no local do ensaio clínico ou por meio de uma visita domiciliar para compartilhar o documento de consentimento informado. A família recebe então uma consulta para comparecer ao local de ensaios clínicos para a Visita 1.

5.1.2 Visita de inscrição (Visita 1) Na Visita 1, os procedimentos de consentimento informado serão concluídos e os critérios de elegibilidade serão confirmados, sinais vitais e dados antropomórficos serão coletados. A amostra de sangue pré-reforço será coletada e a dose de reforço da vacina contra FA administrada de acordo com o protocolo pela equipe do estudo.

A criança será observada na clínica por 30 minutos. Ao final de 30 minutos, será confirmado por uma enfermeira ao médico do estudo que a criança permanece bem antes de sair da clínica.

5.1.3 Acompanhamento Os eventos adversos (EA) solicitados serão coletados até o 3º dia, inclusive, após a vacinação de reforço.

No Dia 1, um membro da equipe de campo realizará uma visita domiciliar para avaliar e registrar qualquer EA local ou sistêmico, incluindo a presença de febre. Qualquer criança com uma resposta local ou sistêmica preocupante será revisada por um clínico do estudo no mesmo dia ou em 24 horas, de acordo com a natureza da reclamação. Nos dias 2 e 3 após a vacinação, um membro da equipe de campo entrará em contato com a família por telefone para acompanhar qualquer reação local ou sistêmica em andamento ou nova. Se houver alguma preocupação adicional, uma visita domiciliar ou clínica será agendada conforme julgado necessário pelo clínico do estudo. Após o dia 3 até o final do estudo, os eventos adversos não solicitados serão coletados. Os pais serão solicitados a entrar em contato com a equipe do estudo e serão analisados ​​de acordo com os dados de segurança registrados.

Subgrupos de imunologia:

Visite 1+7 ou 1+14:

30 crianças por coorte de idade serão incluídas nos subestudos de imunologia que requerem uma amostra de sangue adicional no dia 7 (+/-1) ou no dia 14 (+/-3) após a vacinação de reforço. Para tanto, a criança comparecerá ao ambulatório para coleta de sangue - ver tabela abaixo.

5.1.4 Visita final do estudo Na visita final do Dia 28 (+ 14 dias), a criança será examinada e uma nova amostra de sangue de 5-10 ml será coletada (5 ml para crianças menores de 5 anos, até 10 ml para maiores crianças).

5.2 Avaliações do estudo

5.2.1 Avaliações clínicas Durante a Visita 1 e Visita 2, o exame clínico, sinais vitais, altura e peso serão realizados e documentados no eCRF.

5.2.2 Avaliações laboratoriais Nenhuma amostra de sangue de laboratório clínico de rotina será coletada neste estudo. As amostras de sangue de pesquisa serão coletadas em V1 e V2 para sorologia YF e respostas de memória de células B para as quais PBMC serão isoladas e armazenadas. Se, com base no trabalho laboratorial inicial, for determinado que um número menor de PBMC será necessário neste momento, o soro será coletado sozinho.

30 crianças por coorte de idade serão incluídas nos subestudos de imunologia que requerem uma amostra de sangue adicional no dia 7 (+/-1) ou no dia 14 (+/-3) após a vacinação de reforço. Para tanto, a criança comparecerá ao ambulatório para coleta de sangue.

A qualquer momento, serão coletados no máximo 5 ml de sangue de crianças menores de 5 anos de idade, até 10 ml de crianças maiores.

6 Considerações de segurança As vacinas contra a febre amarela geralmente são excepcionalmente seguras e foram administradas em milhões de doses a adultos e crianças em todo o mundo. Houve relatos raros de efeitos colaterais graves da vacina contra a febre amarela. As taxas desses "eventos adversos pós-vacinação" (EAPV) graves, quando a vacina provoca um ataque ao fígado, aos rins ou ao sistema nervoso, estão entre 0 e 0,21 casos por 10.000 doses em regiões onde a febre amarela é endêmica, e de 0,09 a 0,4 casos por 10.000 doses em populações não expostas ao vírus.

O risco de EAPV é maior para pessoas com imunodeficiência primária ou secundária que, portanto, serão excluídas deste estudo. Além disso, qualquer criança com histórico de evento adverso grave à vacina anterior contra febre amarela seria excluída do estudo de reforço.

6.1 Métodos e tempo para avaliar, registrar e analisar parâmetros de segurança

6.1.1 Eventos adversos Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante do estudo que não tem necessariamente uma relação causal com as vacinas administradas ou com o participante do estudo. Um EA, portanto, inclui qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença que ocorra durante o período do estudo. Qualquer EA que ocorre após uma imunização pode ser denominado um EA após uma imunização (AEFI).

Para este estudo, haverá vigilância ativa para eventos adversos locais e/ou sistêmicos após a imunização (AEFI) até e incluindo o Dia 3 após a vacinação de reforço. Critérios estabelecidos serão usados ​​para registrar tais eventos:

6.1.2 Reatogenicidade Evento adverso local solicitado1 Com base na Tabela do Instituto Nacional de Saúde, Divisão de AIDS (DAIDS) para classificação da gravidade de eventos adversos em adultos e crianças - versão corrigida 2.1 julho de 2017

6.1.3 Eventos adversos graves (EAGs)

Um EA será considerado grave (ou seja, SAE) se:

• Isso resulta em morte
• É uma ameaça à vida1
• Requer internação do paciente ou prolongamento da internação existente2.
• Resulta em incapacidade persistente ou significativa

A data de início de um SAE é definida como o dia em que os critérios relevantes do SAE foram atendidos e não o dia em que um AE que subsequentemente evoluiu para um SAE começou. A data final para um SAE é o dia em que o EA final é resolvido, NÃO o dia em que os critérios que tornam o EA grave são resolvidos, ou seja, se um paciente internado com desidratação secundária a gastroenterite, o SAE só termina quando a diarreia desaparece, mesmo que o bebê tenha recebido alta algum tempo antes disso. 'Morte' e 'Incapacidade/incapacidade persistente ou significativa' serão definidos como contínuos e serão encerrados para fins de relatórios adicionais assim que os detalhes clínicos relevantes forem capturados (por exemplo, causa da morte) e, no caso de invalidez/incapacidade, o quadro é considerado estável a curto prazo.

6.2 Procedimentos de notificação O SAE será relatado pelo PI ao patrocinador e ao monitor de segurança local dentro de 24 horas após o conhecimento da equipe investigadora. O relatório deve ser enviado no formulário de relatório SAE designado para o estudo. Os relatórios serão enviados por e-mail ou por meio do formulário de relatório on-line, dependendo dos POPs do MRCG. Os relatórios de acompanhamento serão posteriormente enviados à medida que novas informações forem disponibilizadas até que o SAE seja encerrado ou definido como em andamento.

As mortes ocorridas no estudo, independentemente de serem consideradas relacionadas ou esperadas, serão relatadas pelo investigador por carta ao comitê de ética conjunto do Governo da Gâmbia/MRCG em sua próxima reunião.

SAE que são considerados relacionados a produtos sob investigação e inesperados (SUSAR) serão relatados por carta pelo PI ao Comitê de Ética Conjunta do Governo de Gâmbia/MRCG dentro de 24 horas.

SAE que são considerados relacionados a produtos experimentais, mas não inesperados, serão relatados por carta pelo PI ao Comitê de Ética Conjunta do Governo de Gâmbia/MRCG dentro de 15 dias corridos ou dentro de 7 dias corridos se o evento for fatal ou com risco de vida.

Todos os SAE serão relatados pelo PI ao comitê de ética conjunto Governo da Gâmbia/MRCG no relatório anual Todas as mortes e todos os SAE considerados relacionados a produtos experimentais serão relatados à Agência de Controle de Medicamentos da República da Gâmbia pelo patrocinador de acordo com as últimas exigências da agência.

Se forem disponibilizadas novas informações que possam alterar a segurança ou a condução do estudo, o investigador informará o patrocinador, o Monitor de Segurança Local, o Comitê Conjunto de Ética do Governo da Gâmbia/MRCG e a Agência de Controle de Medicamentos da República da Gâmbia por escrito assim que eles tomar conhecimento e geralmente dentro de 5 dias corridos.

6.3 Supervisão de segurança Este teste usa um produto já licenciado que é de uso geral na Gâmbia com um histórico de segurança estabelecido. O produto também tem sido usado em vacinações de reforço. O estudo é, portanto, considerado como de risco relativamente baixo e, dados os dados de fundo e a curta duração, um DSMB não é considerado necessário. Um monitor de segurança local está em vigor e revisará os EAs locais e sistêmicos e quaisquer SAEs, assim como a equipe de gerenciamento do estudo de forma contínua.

7 Considerações estatísticas Considerações sobre o tamanho da amostra

O objetivo primário deste estudo são os títulos de PRNT após a vacinação de reforço de acordo com os intervalos entre a vacinação primária contra FA e a dose de reforço. Um tamanho de amostra de 250 participantes por coorte fornece uma precisão de cerca de + 5% em uma faixa de taxas de soroconversão plausíveis associadas ao reforço nos três pontos de tempo diferentes (Tabela 2).

O mesmo tamanho de amostra também fornece mais de 80% de poder para detectar uma diferença de 10% nas taxas de soroconversão/sororeversão entre duas coortes diferentes, assumindo uma taxa em uma das coortes comparada de pelo menos 85%. Além disso, mais de 90% de poder para detectar uma diferença de 15% em quaisquer duas taxas de soroconversão/sororeversão.

Estudos exploratórios de imunologia:

Nossos estudos anteriores de biologia de sistemas mostraram que diferenças significativas nas assinaturas "ômicas" durante a primeira semana de vida e de acordo com o dia de vida foram detectáveis ​​em coortes de bebês tão pequenos quanto n = 10 por grupo. Os investigadores não podem confirmar atualmente se essas mudanças "ômicas" são informativas para prever respostas à vacina contra FA em crianças pequenas, mas com base nos dados, as abordagens de biologia de sistemas foram informativas em adultos em tamanhos de grupo tão pequenos quanto n = 15. Os investigadores estão, portanto, confiantes de que um tamanho de grupo de 30 por subgrupo nos fornecerá conjuntos de dados suficientes para não apenas explorar se as assinaturas "ômicas" em crianças também são preditivas de respostas humorais ao reforço, mas também para interrogar vias e populações celulares envolvidos na mediação de correlatos de proteção contra a febre amarela.