Auffrischimpfstoff gegen Gelbfieber (BoVY)

1. Hintergrundinformationen und Begründung

   1.2 Hintergrundinformationen

   Das Gelbfieber (YF)-Virus ist ein durch Stechmücken übertragenes Flavivirus, das in Subsahara-Afrika und im tropischen Südamerika vorkommt. Das Virus verursacht YF, ein virales hämorrhagisches Fieber, das durch einen hochwirksamen attenuierten Lebendimpfstoff verhindert werden kann, jedoch aufgrund der steigenden Fallzahlen in den letzten 30 Jahren als wiederauftretende Krankheit gilt.

   In den meisten endemischen Ländern in Subsahara-Afrika und Südamerika wird der YF-Impfstoff im Alter von neun bis zwölf Monaten zusammen mit anderen EPI-Impfstoffen (Expanded Programme on Immunization), einschließlich des ersten Masern-haltigen Impfstoffs (MCV1), verabreicht. Mehrere neuere Veröffentlichungen aus Afrika und Brasilien haben Zweifel geweckt, dass eine Einzeldosis des YF-Impfstoffs eine lang anhaltende Immunität bieten wird: in einer Kohorte, die im Rahmen einer klinischen Studie mit einem Meningokokken-Impfstoff in Ghana im Alter von etwa neun Monaten geimpft wurde, Seropositivität, gemessen durch Mikroneutralisation 28 Tage nach der Grundimmunisierung von bereits niedrigen 73 % auf 28 % nach 2,3 Jahren gefallen. Diese Zahl war nach sechs Jahren auf 43 % gestiegen – möglicherweise als Folge einer natürlichen Exposition oder einer nicht erfassten Wiederholungsimpfung. Unsere eigenen Daten aus Proben, die 6 Jahre nach der primären YF-Impfung, die über das routinemäßige EPI-Programm verabreicht wurde, in Gambia und Mali gesammelt wurden, zeigten, dass 22,2 % einer Kohorte von 467 Kindern nicht nachweisbare Antikörperkonzentrationen aufwiesen, wobei weitere 7,5 % Konzentrationen unterhalb der Schwelle der Seropositivität von 0,5 IE aufwiesen /ml, was einen erheblichen langfristigen Rückgang der Immunität im Vergleich zum frühen Ergebnis der Impfung bestätigt. Querschnittsstudien in Brasilien, an denen 9 Monate bis 12-Jährige teilnahmen, haben in ähnlicher Weise eine fortschreitende Abnahme der Seropositivitätsraten von 87 % innerhalb der ersten sechs Monate nach der Impfung auf 42 % nach sechs bis acht Jahren beschrieben. Es bleibt schwierig, die sinkenden Titer direkt mit dem tatsächlichen Auftreten neuer Fälle von YF-Krankheit in Verbindung zu bringen, da in Beobachtungsstudien neuer Fälle keine detaillierte Impfanamnese und insbesondere PRN-Titer verfügbar sind und noch nie eine Wirksamkeitsstudie durchgeführt wurde. Es ist jedoch allgemein anerkannt, dass hohe Titer von YF-Antikörpern vor Krankheiten schützen. Die niedrigen Resttiter bei kleinen Kindern geben daher berechtigten Anlass zur Sorge.

   1.2 Begründung Obwohl der Impfstoff bei der Senkung des Krankheitsrisikos sehr erfolgreich war, wird YF aufgrund der steigenden Fallzahlen in den letzten 30 Jahren als eine wiederauftretende Krankheit betrachtet. Bis 2014 wurde empfohlen, den Impfstoff alle 10 Jahre mit Auffrischungsimpfungen zu verabreichen, aber im Jahr 2014 empfahl die Weltgesundheitsorganisation, die Auffrischungsdosen für alle außer speziellen Bevölkerungsgruppen zu entfernen . Diese Empfehlung wurde in Frage gestellt, und es liegen Berichte über abnehmende Antikörpertiter bei Erwachsenen und in jüngerer Zeit auch bei pädiatrischen Populationen vor. Der Mangel an Langzeitstudien zu neutralisierenden Antikörpern bei geimpften Säuglingen wurde als Wissenslücke in Bezug auf die Notwendigkeit von Auffrischungsdosen des Gelbfieberimpfstoffs identifiziert. Basierend auf diesen neuen Daten müssen die Ermittler feststellen, ob Säuglinge, die im Alter von neun Monaten gemäß den EPI-Empfehlungen eine Grunddosis eines Gelbfieberimpfstoffs erhalten haben, wahrscheinlich tatsächlich eine Auffrischungsdosis des Impfstoffs benötigen, um dies sicherzustellen Langzeitschutz.

   Die Forscher haben die einzigartige Gelegenheit, diese Fragen des Timings und der Immunogenität zu beantworten, die von Bedeutung für die öffentliche Gesundheit sind: Die vorgeschlagene Studie nutzt drei gut charakterisierte Kohorten von Säuglingen in Gambia, die alle mit dem 17D YF-Impfstoff des Institut Pasteur de Dakar geimpft wurden im Alter von neun bis 10 Monaten innerhalb. klinische Studien, die in der MRC Unit The Gambia an der London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) durchgeführt werden. Einzelheiten zu den verwendeten Impfstoffchargen und andere Metadaten, einschließlich anthropometrischer Messungen und anderer Gesundheitsindizes in Bezug auf die Säuglinge zum Zeitpunkt der Impfung, sind verfügbar. Diese Studien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst und wurden alle mit ethischer Genehmigung in der MRC-Einheit in Gambia durchgeführt und haben bereits die Zustimmung zur zukünftigen Verwendung von Daten und gespeicherten Proben in den ursprünglichen ICDs.

   Bei den meisten Kindern in diesen Kohorten sind die anfänglichen serologischen Reaktionen auf den Impfstoff bereits durch Tests dokumentiert, die zuvor am Robert Koch-Institut in Berlin durchgeführt wurden, und bei anderen verbleiben Serumproben von 28 Tagen nach der Grundimmunisierung in einem sicheren -80-Speicher. Zum Zeitpunkt der vorgeschlagenen Studie werden die Kohorten zwischen 15 und 18 Monaten und zwischen acht und neun Jahren alt sein. Diese Kohorten bieten daher eine einzigartige Gelegenheit, nicht nur den Antikörperrückgang über diesen Zeitraum zu untersuchen, sondern auch den optimalen Zeitpunkt für eine Auffrischimpfung nach dem Priming des Säuglings zu bestimmen. Darüber hinaus ermöglichen sie ein umfassendes Immunprofiling der angeborenen und zellulären Reaktionen auf die YF-Impfung in den verschiedenen Altersgruppen, um neue Einblicke in die Determinanten der Langzeitimmunität zu gewinnen. Solche Daten wurden noch nie in pädiatrischen Populationen generiert.

   1.3 Mögliche Risiken und Vorteile Die Risiken sind gering, da es sich um einen bereits zugelassenen Impfstoff handelt und Auffrischungsimpfungen bereits für Erwachsene ohne Sicherheitsbedenken empfohlen wurden. Es wird erwartet, dass der Vorteil ein zusätzlicher Schutz gegen eine Gelbfieberinfektion ist, basierend auf einem Anstieg der PRNT-Titer, dem etablierten Schutzkorrelat. Die Teilnehmer können auch von einer Beurteilung durch einen Studienarzt zum Zeitpunkt der Einschreibung profitieren. Sollten während dieses Screenings gesundheitliche Beschwerden festgestellt werden, erfolgt eine Erstbehandlung durch das Studienteam und der Teilnehmer wird zur weiteren Betreuung, falls erforderlich, an eine staatliche Gesundheitseinrichtung überwiesen.

2. Studienziele Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, zu beurteilen, ob eine YF-Auffrischimpfung für Kinder erforderlich ist, die im Säuglingsalter eine Einzeldosis der YF-Impfung erhalten haben, und wenn ja, in welchem ​​Alter diese Auffrischimpfung am wirksamsten zu verabreichen ist.

   Grundimmunisierung • Zur Beschreibung der Sicherheit und Immunogenität einer Auffrischungsdosis eines zugelassenen Gelbfieberimpfstoffs, der 3 verschiedenen Alterskohorten von Kindern verabreicht wird, nach einer dokumentierten Grunddosis eines Gelbfieberimpfstoffs, die im Alter von neun Monaten verabreicht wurde.

   Sekundär

   • Charakterisierung der Rate der Gelbfieber-PRNT-Seroreversion (seropositiv zu seronegativ) über einen Zeitraum von 9 Monaten bis 8 Jahren nach einer einzelnen Grunddosis des Gelbfieberimpfstoffs, der gambischen Säuglingen im Alter von neun Monaten verabreicht wurde.
   • Profilierung der Immunantwort auf die Auffrischungsdosis des YF-Impfstoffs, um die zugrunde liegenden Mechanismen für die Langlebigkeit des impfstoffinduzierten Antikörpers zu untersuchen.

   2.1 Studienendpunkte Der primäre Endpunkt dieser Studie sind die PRNT50-Titer nach der Auffrischungsimpfung gemäß den Intervallen zwischen der primären YF-Impfung und der Auffrischungsdosis.

3. Studiendesign Die vorgeschlagene Studie nutzt drei gut charakterisierte Kohorten von Säuglingen, die alle im Alter von neun bis zehn Monaten im Rahmen klinischer Studien im Rahmen des Vaccines & Immunity-Themas in der MRC-Einheit mit dem 17D-YF-Impfstoff des Institut Pasteur de Dakar geimpft wurden Gambia an der London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) in den letzten Jahren.

   Die Datenbanken der vorangegangenen Studien, YF-PRNT50-Ergebnisse der Grundimmunisierung und gelagerte Proben stehen den Prüfärzten sofort zur Verfügung. Die Zustimmung zur Probenaufbewahrung und zukünftigen Arbeit an verbleibenden Proben wurde zum Zeitpunkt der Ersteinstellung eingeholt.

   3.1 Art der Studie und Studiendesign Dies ist eine klinische Studie der Phase 3 zum Nachweis der Sicherheit und Immunogenität einer Auffrischungsdosis des zugelassenen YF-Impfstoffs bei Kindern verschiedener Altersgruppen nach der Grundimmunisierung mit demselben Impfstoff im Alter von 9 bis 10 Monaten.

   Kinder, die zuvor in jede der drei historischen Impfstoffstudien (zusammengefasst in Tabelle 1) aufgenommen wurden, werden zurückgerufen und zur Teilnahme an der Auffrischungsstudie eingeladen. Die Ermittler werden sich einschreiben, bis 250 Kinder pro Kohorte rekrutiert worden sind. In jede Kohorte werden etwa gleich viele männliche und weibliche Teilnehmer eingeschrieben, es werden jedoch keine absoluten Prozentzahlen festgelegt.

   Nach individueller Sensibilisierung und Einverständniserklärung werden grundlegende klinische und anthropometrische Daten erhoben, und Kindern wird vor der Auffrischimpfung eine Blutprobe (5,0–10 ml, je nach Alter) für YF PRNT50 entnommen. Alle Kinder erhalten dann eine Auffrischimpfung des vom Institut Pasteur de Dakar hergestellten 17D-YF-Impfstoffs. Alle Impfstoffe werden vom MRCG-Team verabreicht. Lokale und systemische Reaktogenitätsdaten werden für 3 Tage erbeten. Alle Kinder werden dann am Tag 28 (+7-Tage-Fenster) zu einer zweiten Blutprobe (5,0–10 ml, je nach Alter) eingeladen, und PBMC werden zum gleichen Zeitpunkt isoliert und gelagert. Wenn auf der Grundlage anfänglicher Laborarbeiten festgestellt wird, dass zu diesem Zeitpunkt eine geringere Anzahl von PBMC erforderlich ist, wird nur Serum für YF PRNT50 nach der Auffrischimpfung entnommen. Eine kleinere Kohorte in jeder Altersgruppe wird in die unten beschriebene Teilstudie aufgenommen.

   3.2 Teilstudien Um systembiologische Untersuchungen durchzuführen, die neue Einblicke in YF-Immunantworten bei Kindern liefern, werden auch Teilgruppen von 30 Kindern in jeder Kohorte für eine weitere Probe (max. 5 ml) entweder an Tag +7 für RNASeq oder an Tag +14 für die Analyse von T-Zell-Antworten – siehe unten. Ziel ist es, die ersten 30 in Frage kommenden Kinder pro Kohorte in die Teilstudien aufzunehmen, nachdem die Zustimmung auf dem Zustimmungsformular Version 1.0 erteilt wurde. Jedem Kind in diesen Kohorten werden maximal 3 Blutproben entnommen (bis zu 5 ml in der jüngsten Altersgruppe, bis zu 10 ml/Zeitpunkt in den älteren Altersgruppen).

   Humorale Immunantworten:

   Das vor und nach der YF-Impfung gesammelte Serum wird von geronnenen Vollblutproben getrennt, aliquotiert und vor der Analyse entweder am Institut Pasteur in Dakar oder am Robert-Koch-Institut in Berlin bei unter -70 °C eingefroren. Dieser Assay ist in Gambia nicht verfügbar. Postprimäres Serum aus den Primärstudien ist bereits verfügbar und für alle Teilnehmer sicher aufbewahrt und wird auch analysiert, wenn noch keine Daten verfügbar sind. Das Serum wird mit einem von der IATA qualifizierten Spediteur versandt. Eine Sicherungsprobe wird bei MRCG aufbewahrt. Gelbfieber-neutralisierende Antikörpertiter werden durch einen validierten PRNT-Assay bestimmt und die Ergebnisse werden MRCG zur späteren Analyse zur Verfügung gestellt.

   Zelluläre Immunantworten:

   Um die serologischen Reaktionen mit dem B-Zell-Gedächtnispool in Beziehung zu setzen, werden Gedächtnis-B-Zell-Elispot-Assays an frischen oder in einer Bank aufbewahrten PBMC aus den V1- (Basislinie) und V2- (D+28) Blutproben für alle Kinder durchgeführt, sofern dies möglich ist. PBMC werden isoliert und gelagert. Wenn aufgrund anfänglicher Laborarbeit festgestellt wird, dass zu diesem Zeitpunkt eine geringere Anzahl von PBMC erforderlich ist, wird nur Serum entnommen.

   Es ist allgemein bekannt, dass sowohl CD4- als auch CD8-T-Zellantworten durch die YF-Impfung ausgelöst werden, obwohl ihre Rolle bei der Wirksamkeit des Impfstoffs nicht vollständig geklärt ist. Kürzlich veröffentlichte Daten bei Erwachsenen aus einem nicht endemischen Umfeld haben gezeigt, dass sowohl die Antikörper- als auch die CD8-T-Zell-Antwort durch einen YF-Auffrischimpfstoff im Vergleich zu den primären Reaktionen beeinträchtigt werden könnten, es liegen jedoch keine Daten bei Kindern vor.

   Diese Studie bietet eine hervorragende Gelegenheit, die Auswirkungen einer Auffrischimpfung auf die zelluläre Immunität und ihre Beziehung – falls vorhanden – zu neutralisierenden YF-Antikörpern besser zu verstehen. Zusätzlich zu den Antikörperanalysen vor und nach der YF-Auffrischungsimpfung und der Einsparung von PBMC werden Untergruppen von Kindern (n = 30) in jeder Studienkohorte daher entweder bei T + 7 oder T + 14 beprobt. An Tag 7 werden Vollblutproben (1-2 ml) in PaxGene-Röhrchen gesammelt und mit der kürzlich in Gambia etablierten RNASeq-Methode analysiert. Diese Methode wurde kürzlich auf kleinvolumige Blutproben einer Säuglingskohorte angewendet, um die Immunontogenese in beispiellosem Detail zu verstehen, und wird es uns ermöglichen zu untersuchen, ob YF-Antikörperreaktionen auf die Auffrischimpfung durch frühe „Omic“-Signaturen vorhergesagt werden können, wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden. Bisher wurde dies bei Kindern nicht untersucht. D+14-Proben werden dazu dienen, zelluläre Anpassungsreaktionen mittels T-Zell-Profiling, ELISPOT-Assays und Multiparameter-Durchflusszytometrie unter Verwendung etablierter Peptidpools und Aktivierungsmarker zu untersuchen. Die T-Zell-Aktivierung wird anhand der Expression von CD69, CD38 und HLA-DR sowie des Proliferationsmarkers Ki67 in CD8- und CD4-T-Zellen unter Verwendung eines kürzlich beschriebenen Protokolls gemessen. Die Bestimmung antigenspezifischer T-Zell-Antworten mittels ELISPOT erfordert eine erneute Stimulation mit Peptidpools, die die Forscher auf der Grundlage der veröffentlichten Literatur kommerziell beziehen werden.

   Alle detaillierten „omic“- und zellulären Immunstudien können am MRCG durchgeführt werden. Wenn möglich, werden PBMC aufbewahrt, um die Hypothese zu testen, dass die Größe der verbleibenden B-Zell-Gedächtnispopulationen, die durch die primäre YF-Immunisierung erzeugt werden, die beobachteten Booster-Antworten beeinflussen wird. Die generierten systembiologischen Daten werden Einblicke in die Wechselbeziehung zwischen frühen angeborenen Reaktionen, T-Zell-Aktivierung, B-Zell-Profilen und funktionellen Antikörpern geben. Die Forscher werden neuartige systembiologische integrative Ansätze verwenden, um die Immundatensätze miteinander in Beziehung zu setzen, wie sie kürzlich von den Forschern veröffentlicht wurden. Wie von uns und anderen gezeigt wurde, ermöglichen systembiologische Ansätze nicht nur die Beobachtung eines globalen Bildes der durch Impfstoffe induzierten angeborenen Immunantworten, sondern können auch verwendet werden, um das Ausmaß der nachfolgenden adaptiven Immunantwort vorherzusagen und neue Korrelate der Impfstoffwirksamkeit aufzudecken . Dieser Ansatz wurde noch nicht zum Verständnis der YF-Immunität bei Kindern angewendet und ist ein exploratives Element der Studie.

   3.3 Prüfpräparate Der in dieser Auffrischungsstudie zu verwendende Impfstoff ist der lizenzierte Institut Pasteur de Dakar 17D YF-Impfstoff, der Teil des nationalen EPI-Programms von Gambia ist.

   3.3.1 Produktbeschreibung Dieser Impfstoff enthält den Rockefeller17D-Substamm 204-Stamm des Gelbfiebervirus. Die genaue Konzentration jeder Charge wird mit dem Analysezertifikat veröffentlicht, das jeder Charge beiliegt, und die zum Zeitpunkt der Freigabe bestätigte Konzentration entspricht der internen Mindestspezifikation am nächsten. Dieser Impfstoff ist derselbe Impfstoff, der vom nationalen EPI-Programm verwendet wird.

   3.3.2 Formulierung, Verpackung und Etikettierung Dieser Impfstoff ist als Durchstechflasche mit 10 Dosen mit gefriergetrocknetem Inhalt erhältlich, der mit einem Verdünnungsmittel rekonstituiert wird, das vom Hersteller mit dem Impfstoff geliefert wird.

   3.3.3 Lagerung und Stabilität des Produkts Der Impfstoff und das Verdünnungsmittel müssen bei einer Kühlschranktemperatur zwischen +2 und +8 Grad Celsius aufbewahrt werden. Der Impfstoff wird mit einem Impfstofffläschchen-Monitor geliefert, der verwendet wird, um festzustellen, ob der Impfstoff zu jedem Zeitpunkt in einem gebrauchsfähigen Zustand ist, auch wenn Temperaturabweichungen auftreten.

   3.3.4 Dosierung, Zubereitung und Verabreichung von Prüfpräparaten Rekonstituierte Impfstoffe müssen gemäß den Anforderungen der WHO und des Herstellers in einem Impfstoffbehälter bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Verbleibender rekonstituierter Impfstoff, der nicht verwendet wird, muss nach 6 h verworfen werden. Die Standarddosis beträgt 0,5 ml und wird unter Verwendung von Standard-Impfspritzen (Nadelgröße 25 G × 3/4 Zoll) mit einem Injektionswinkel von 45° subkutan in die Deltoideusregion verabreicht.

   3.3.5 Begleitmedikationen/Behandlungen Kindern, die während ihrer Aufnahme in die Studie zusätzliche EPI-Impfstoffe fällig sind, werden diese nach der Blutprobe am 28. Tag verabreicht. Diese Impfstoffe werden entweder vom Studienteam verabreicht oder das Studienteam stellt sicher, dass die Impfstoffe über die routinemäßige EPI-Klinik am Standort verabreicht werden.

   Es werden keine Impfstoffe gleichzeitig mit den Gelbfieberimpfstoffen verabreicht.

4. Auswahl und Ausschluss von Teilnehmern

   4.1 Auswahl der Teilnehmer Die Studie wird 750 gesunde Kinder rekrutieren, um die Auffrischungsdosis des YF-Impfstoffs zu erhalten. Die Teilnehmer werden aus den zuvor eingeschriebenen Teilnehmern in jeder der Impfstoffstudien rekrutiert/erneut angesprochen.

   Nach dem Screening werden potenziell in Frage kommende Kinder bis zum Ende der Studie fortgesetzt, es sei denn, die Studie wird aus bestimmten Gründen abgebrochen. Ein Kind kann zum Zwecke der Impfung und/oder der klinischen Probenahme von der Studie ausgeschlossen werden oder wenn die fortgesetzte Teilnahme als gegen sein Wohl verstoßend angesehen wird oder wenn eine Kontraindikation für die Impfung und/oder die Entnahme klinischer Proben festgestellt wird. Solche Entscheidungen werden vom PI in Absprache mit anderen Mitgliedern des klinischen Studienteams und/oder Sponsors getroffen. Ein auf diese Weise ausgeschlossenes Kind würde ersetzt, und somit würde dies die angestrebte Stichprobengröße von 750 nicht ändern. Wenn nicht genügend Kinder aus den vorherigen Kohorten verfügbar sind, werden die Ermittler versuchen, geeignete Altersgruppen aus kommunalen Gesundheitszentren zu rekrutieren. Die Ermittler gehen davon aus, dass dies eher die Ausnahme als die Regel sein wird.

   4.2 Eignung der Teilnehmer Die Teilnehmer müssen alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können. Aus der Zielpopulation wird eine repräsentative Stichprobe von Kindern rekrutiert.

   Potenziell berechtigte Kinder und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten werden erneut kontaktiert

   4.2.1 Einschlusskriterien Jedes Kind, das den erforderlichen Alterskohorten entspricht und nachweislich eine Grunddosis des Institut Pasteur YF 17D-Impfstoffs im Alter von 9 bis 12 Monaten erhalten hat.

   Dokumentierter Nachweis kann entweder eine frühere Aufzeichnung der YF-Impfung mit Daten in unseren eigenen Studienregistern sein, wenn das Kind ein früherer Teilnehmer war, oder ein dokumentierter Nachweis auf der Infant Welfare Card.

   4.2.2 Ausschlusskriterien • Alle Kinder mit einem Z-Score von Größe/Länge für das Gewicht von -3 oder darunter.

   • Alle Kinder, von denen bekannt ist, dass sie immungeschwächt sind, einschließlich aller Kinder mit bekannter vertikaler Exposition gegenüber einer HIV-Infektion.

   • Alle Kinder mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen in der Vorgeschichte oder anderen Kontraindikationen für eine frühere Gelbfieberimpfung.

   • Teilnehmer mit einer akuten Erkrankung, einschließlich anormaler Vitalzeichen oder Fieber > 37,5 °C, werden an diesem Tag nicht geimpft, können aber nach Genesung zu einem erneuten Screening eingeladen werden.

   4.3 Rücktritt von Teilnehmern

   Ein Studienteilnehmer wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn:

   • Es tritt ein klinisch signifikantes unerwünschtes Ereignis (AE), eine interkurrente Erkrankung oder ein anderer medizinischer Zustand oder eine andere Situation auf, sodass eine fortgesetzte Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre.
   • Entwicklung etwaiger Ausschlusskriterien.

   Weitere Einzelheiten zur vorzeitigen Beendigung des Teilnehmers finden Sie im entsprechenden Abschnitt unten.

   Den Teilnehmern steht es frei, jederzeit ohne Angabe von Gründen von der Studie zurückzutreten.

5. Studienverfahren und Evaluationen

Eine Übersicht finden Sie unten im "Terminplan". 5.1 Studienplan 5.1.1 Identifizierung und Sensibilisierung der Probanden Auf die Datenbanken der zuvor durchgeführten Studien (zusammengefasst in Tabelle 1 oben) wird zugegriffen und nach potenziell verfügbaren Kindern nach Altersgruppen zum Zeitpunkt der Rekrutierung für die aktuelle Auffrischungsstudie abgefragt. Potenziell geeignete Kinder gemäß den angegebenen Alterskohorten werden identifiziert und die Kontaktdaten ihrer Familien per Handyanruf bestätigt. Bei solchen Anrufen wird bestätigt, dass die Familie gerne für eine weitere MRC-Studie kontaktiert wird. Wenn die Bereitschaft zur Teilnahme bestätigt wird, werden der Betreuungsperson die allgemeinen Einzelheiten der Auffrischungsstudie erklärt, und die Betreuungsperson und das Kind werden entweder zu einem Sensibilisierungsbesuch am Prüfzentrum der klinischen Studie oder zu einem Hausbesuch eingeladen, um die Einverständniserklärung auszutauschen. Die Familie erhält dann einen Termin für den Besuch des klinischen Studienzentrums für Besuch 1.

5.1.2 Registrierungsbesuch (Besuch 1) Bei Besuch 1 werden die Verfahren zur Einverständniserklärung abgeschlossen und die Zulassungskriterien bestätigt, Vitalzeichen und anthropomorphe Daten werden erhoben. Die Blutprobe vor der Auffrischung wird entnommen und die Auffrischungsdosis des YF-Impfstoffs wird gemäß Protokoll vom Studienteam verabreicht.

Das Kind wird in der Klinik 30 Minuten lang beobachtet. Am Ende der 30 Minuten wird von einer Krankenschwester bestätigt, dass das Kind die Klinik verlässt, bevor es die Klinik verlässt.

5.1.3 Nachsorge Gewünschte unerwünschte Ereignisse (AE) werden bis einschließlich Tag 3 nach der Auffrischungsimpfung erfasst.

An Tag 1 führt ein Mitglied des Feldteams einen Hausbesuch durch, um alle lokalen oder systemischen UE, einschließlich des Vorhandenseins von Fieber, zu beurteilen und aufzuzeichnen. Jedes Kind mit einer besorgniserregenden lokalen oder systemischen Reaktion wird je nach Art der Beschwerde noch am selben Tag oder innerhalb von 24 Stunden von einem Studienarzt untersucht. An Tag 2 und 3 nach der Impfung wird sich ein Mitglied des Feldteams telefonisch mit der Familie in Verbindung setzen, um laufende oder neue lokale oder systemische Reaktionen zu verfolgen. Wenn weitere Bedenken bestehen, wird nach Ermessen des Studienarztes ein Hausbesuch oder Klinikbesuch arrangiert. Nach Tag 3 bis zum Ende der Studie werden unerwünschte unerwünschte Ereignisse erfasst. Die Eltern werden gebeten, sich mit dem Studienteam in Verbindung zu setzen, und werden entsprechend überprüft und Sicherheitsdaten aufgezeichnet.

Immunologische Untergruppen:

Besuchen Sie 1 +7 oder 1 +14:

30 Kinder pro Alterskohorte werden in die immunologischen Unterstudien eingeschlossen, die eine weitere Blutentnahme entweder an Tag 7 (+/-1) oder Tag 14 (+/-3) nach der Auffrischimpfung erfordern. Zu diesem Zweck wird das Kind zur Blutentnahme in die Klinik kommen – siehe Tabelle unten.

5.1.4 Letzter Studienbesuch Beim letzten Besuch an Tag 28 (+ 14 Tage) wird das Kind untersucht und eine weitere Blutprobe von 5-10 ml wird entnommen (5 ml für Kinder unter 5 Jahren, bis zu 10 ml für ältere Kinder).

5.2 Studienauswertungen

5.2.1 Klinische Beurteilungen Während Visite 1 und Visite 2 werden klinische Untersuchungen, Vitalparameter, Größe und Gewicht durchgeführt und im eCRF dokumentiert.

5.2.2 Laboruntersuchungen In dieser Studie werden keine routinemäßigen klinischen Laborblutproben entnommen. Die Forschungsblutproben werden auf V1 und V2 für YF-Serologie und B-Zell-Gedächtnisantworten gesammelt, für die PBMC isoliert und gelagert werden. Wenn aufgrund anfänglicher Laborarbeit festgestellt wird, dass zu diesem Zeitpunkt eine geringere Anzahl von PBMC erforderlich ist, wird nur Serum entnommen.

30 Kinder pro Alterskohorte werden in die immunologischen Unterstudien eingeschlossen, die eine weitere Blutentnahme entweder an Tag 7 (+/-1) oder Tag 14 (+/-3) nach der Auffrischimpfung erfordern. Zu diesem Zweck wird das Kind zur Blutabnahme in die Klinik kommen.

Bei Kindern unter 5 Jahren werden zu jedem Zeitpunkt maximal 5 ml Blut entnommen, bei älteren Kindern bis zu 10 ml.

6 Sicherheitsüberlegungen Gelbfieber-Impfstoffe sind im Allgemeinen außergewöhnlich sicher und wurden weltweit in Millionen von Dosen an Erwachsene und Kinder verabreicht. Es gab seltene Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen des Gelbfieberimpfstoffs. Die Raten für diese schweren „unerwünschten Ereignisse nach der Immunisierung“ (AEFI), wenn der Impfstoff einen Angriff auf die Leber, die Nieren oder das Nervensystem hervorruft, liegen zwischen 0 und 0,21 Fällen pro 10.000 Dosen in Regionen, in denen Gelbfieber endemisch ist, und von 0,09 bis 0,4 Fällen pro 10 000 Dosen in Bevölkerungsgruppen, die dem Virus nicht ausgesetzt waren.

Das AEFI-Risiko ist höher für Personen mit primärer oder sekundärer Immunschwäche, die daher von dieser Studie ausgeschlossen werden. Darüber hinaus würde jedes Kind mit einer Vorgeschichte von schwerwiegenden Nebenwirkungen des vorherigen Gelbfieberimpfstoffs von der Auffrischungsstudie ausgeschlossen.

6.1 Methoden und Zeitablauf für die Bewertung, Aufzeichnung und Analyse von Sicherheitsparametern

6.1.1 Unerwünschte Ereignisse Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Studienteilnehmer, das nicht notwendigerweise in einem kausalen Zusammenhang mit den verabreichten Impfstoffen oder dem Studienteilnehmer steht. Ein UE umfasst daher alle ungünstigen und unbeabsichtigten Anzeichen (einschließlich eines abnormalen Laborbefunds), Symptome oder Krankheiten, die während des Studienzeitraums auftreten. Jedes AE, das nach einer Immunisierung auftritt, kann als AE nach einer Immunisierung (AEFI) bezeichnet werden.

Für diese Studie wird es eine aktive Überwachung auf lokale und/oder systemische unerwünschte Ereignisse nach der Immunisierung (AEFI) bis einschließlich Tag 3 nach der Auffrischungsimpfung geben. Zur Aufzeichnung solcher Ereignisse werden festgelegte Kriterien verwendet:

6.1.2 Reaktogenität Lokal erwünschtes unerwünschtes Ereignis1 Basierend auf der National Institute of Health, Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events – Korrigierte Version 2.1 Juli 2017

6.1.3 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE)

Ein UE gilt als schwerwiegend (d. h. SAE), wenn:

• Es führt zum Tod
• ist lebensbedrohlich1
• Erfordert einen Krankenhausaufenthalt des Patienten oder Verlängerungen eines bestehenden Krankenhausaufenthalts2.
• Führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung

Das Anfangsdatum für ein SUE ist definiert als der Tag, an dem die relevanten SUE-Kriterien erfüllt wurden, nicht der Tag, an dem ein UE begann, das sich später zu einem SUE entwickelte. Das Enddatum für ein SUE ist der Tag, an dem das endgültige UE abgeklungen ist, NICHT der Tag, an dem die Kriterien, die das AE als schwerwiegend darstellen, abgeklungen sind, d. h. wenn ein Patient mit Dehydration infolge einer Gastroenteritis eingeliefert wird, endet das SAE erst, wenn der Durchfall abgeklungen ist, selbst wenn der Säugling entlassen wurde irgendwann davor. „Tod“ und „Anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit“ werden als andauernd definiert und für die Zwecke der weiteren Berichterstattung geschlossen, sobald relevante klinische Details erfasst wurden (z. Todesursache) und bei Invalidität/Unfähigkeit gilt der Zustand kurzfristig als stabil.

6.2 Meldeverfahren SAE werden vom PI dem Sponsor und dem örtlichen Sicherheitsmonitor innerhalb von 24 Stunden, nachdem das Ermittlerteam davon Kenntnis erlangt hat, gemeldet. Der Bericht sollte auf dem für die Studie vorgesehenen SAE-Berichtsformular eingereicht werden. Die Meldungen erfolgen per E-Mail oder über das Online-Meldeformular – abhängig von den MRCG-SOPs. Follow-up-Berichte werden anschließend eingereicht, wenn neue Informationen verfügbar werden, bis die SAE geschlossen oder als laufend definiert wird.

Todesfälle, die während des Prozesses aufgetreten sind, unabhängig davon, ob sie als zusammenhängend oder erwartet eingestuft werden, werden vom Ermittler schriftlich an die gemeinsame Ethikkommission der gambischen Regierung und der MRCG bei ihrer nächsten Sitzung gemeldet.

SAE, die als im Zusammenhang mit Prüfpräparaten und unerwartet (SUSAR) beurteilt werden, werden vom PI innerhalb von 24 Stunden per Brief an die gemeinsame Ethikkommission der gambischen Regierung/MRCG gemeldet.

SAE, die im Zusammenhang mit Prüfprodukten stehen, aber nicht unerwartet sind, werden vom PI innerhalb von 15 Kalendertagen oder innerhalb von 7 Kalendertagen, wenn das Ereignis tödlich oder lebensbedrohlich ist, per Schreiben an die gemeinsame Ethikkommission der gambischen Regierung/MRCG gemeldet.

Alle SUE werden vom PI der gemeinsamen Ethikkommission der gambischen Regierung/MRCG im Jahresbericht gemeldet. Alle Todesfälle und alle SUE, die im Zusammenhang mit Prüfprodukten stehen, werden vom Sponsor der Republic of the Gambia Medicines Control Agency gemeldet nach den neuesten Anforderungen der Agentur.

Wenn neue Informationen verfügbar werden, die die Sicherheit oder Durchführung der Studie ändern könnten, wird der Prüfer den Sponsor, den lokalen Sicherheitsmonitor, die gemeinsame Ethikkommission der Regierung von Gambia/MRCG und die Arzneimittelkontrollbehörde der Republik Gambia schriftlich informieren, sobald sie dies tun bekannt werden und in der Regel innerhalb von 5 Kalendertagen.

6.3 Sicherheitsaufsicht In dieser Studie wird ein bereits lizenziertes Produkt verwendet, das in Gambia allgemein verwendet wird und über eine nachgewiesene Sicherheitsbilanz verfügt. Das Produkt wurde auch in Auffrischungsimpfungen verwendet. Die Studie wird daher als relativ risikoarm eingestuft und angesichts der Hintergrunddaten und der kurzen Dauer wird ein DSMB nicht als erforderlich erachtet. Ein lokaler Sicherheitsmonitor ist vorhanden und wird lokale und systemische UEs und alle SUEs überprüfen, ebenso wie das Studienmanagementteam auf laufender Basis.

7 Statistische Überlegungen Überlegungen zur Stichprobengröße

Der primäre Endpunkt dieser Studie sind die PRNT-Titer nach der Auffrischimpfung gemäß den Intervallen zwischen der primären YF-Impfung und der Auffrischimpfung. Eine Stichprobengröße von 250 Teilnehmern pro Kohorte bietet eine Genauigkeit von etwa + 5 % über einen Bereich plausibler Serokonversionsraten im Zusammenhang mit der Auffrischung zu den drei verschiedenen Zeitpunkten (Tabelle 2).

Die gleiche Stichprobengröße bietet auch eine Aussagekraft von über 80 %, um einen Unterschied von 10 % in den Serokonversions-/Seroreversionsraten zwischen zwei verschiedenen Kohorten zu erkennen, vorausgesetzt, dass die Rate in einer der verglichenen Kohorten mindestens 85 % beträgt. Außerdem über 90 % Leistung, um einen Unterschied von 15 % bei zwei beliebigen Serokonversions-/Seroreversionsraten zu erkennen.

Explorative immunologische Studien:

Unsere früheren systembiologischen Studien zeigten, dass signifikante Unterschiede in den „Omic“-Signaturen über die erste Lebenswoche und je nach Lebenstag in Kohorten von Säuglingen von nur n=10 pro Gruppe nachweisbar waren. Die Forscher können derzeit nicht bestätigen, ob solche „omischen“ Veränderungen aussagekräftig sind, um das Ansprechen auf YF-Impfstoff bei kleinen Kindern vorherzusagen, aber basierend auf den Daten waren systembiologische Ansätze bei Erwachsenen in Gruppengrößen von nur n=15 informativ. Die Forscher sind daher zuversichtlich, dass eine Gruppengröße von 30 pro Untergruppe uns genügend Datensätze liefern wird, um nicht nur zu untersuchen, ob „Omic“-Signaturen bei Kindern auch humorale Reaktionen auf die Auffrischimpfung vorhersagen, sondern auch um Signalwege und Zellpopulationen abzufragen an der Vermittlung von Korrelaten des Schutzes gegen Gelbfieber beteiligt.