Vaccino di richiamo per la febbre gialla (BoVY)

1. Informazioni di base e motivazione

   1.2 Informazioni generali

   Il virus della febbre gialla (YF) è un flavivirus trasmesso dalle zanzare che si trova nell'Africa subsahariana e nel Sud America tropicale. Il virus causa la YF, una febbre emorragica virale, che può essere prevenuta da un vaccino vivo attenuato altamente efficace, tuttavia, ora è considerata una malattia riemergente a causa dell'aumento del numero di casi negli ultimi 30 anni.

   Nella maggior parte dei paesi endemici dell'Africa subsahariana e del Sud America, il vaccino YF viene somministrato insieme ad altri vaccini del programma espanso di immunizzazione (EPI), incluso il primo vaccino contenente il morbillo (MCV1), dai nove ai 12 mesi di età. Diverse pubblicazioni recenti dall'Africa e dal Brasile hanno sollevato dubbi sul fatto che una singola dose di vaccino YF fornirà un'immunità di lunga durata: in una coorte vaccinata di circa nove mesi di età in Ghana come parte di una sperimentazione clinica del vaccino contro il meningococco, la sieropositività, misurata mediante microneutralizzazione test, era sceso da un già basso 73%, 28 giorni dopo la vaccinazione primaria al 28% a 2,3 anni. Questa cifra era aumentata al 43% in sei anni, forse a causa di un'esposizione naturale o di una nuova vaccinazione non registrata. I nostri dati da campioni raccolti in Gambia e Mali 6 anni dopo la vaccinazione YF primaria somministrata tramite il programma EPI di routine hanno mostrato che il 22,2% di una coorte di 467 bambini presentava concentrazioni di anticorpi non rilevabili, con un altro 7,5% che rivelava concentrazioni inferiori alla soglia di sieropositività di 0,5 UI /mL, confermando un sostanziale declino a lungo termine dell'immunità rispetto all'esito precoce della vaccinazione. Analogamente, studi trasversali in Brasile, compresi bambini di età compresa tra nove mesi e 12 anni, hanno descritto una progressiva diminuzione dei tassi di sieropositività dall'87% entro i primi sei mesi dopo la vaccinazione al 42% tra i sei e gli otto anni. Rimane difficile collegare direttamente i titoli in calo all'effettiva comparsa di nuovi casi di malattia YF, poiché la storia dettagliata dell'immunizzazione e in particolare i titoli PRN non sono disponibili negli studi osservazionali di nuovi casi e non è mai stato eseguito alcuno studio sull'efficacia. È generalmente accettato, tuttavia, che titoli elevati di anticorpi anti-YF proteggano dalle malattie. I bassi titoli residui nei bambini piccoli sono quindi un legittimo motivo di preoccupazione.

   1.2 Motivazione Nonostante il vaccino abbia avuto molto successo nel ridurre il rischio di malattia, la YF è considerata una malattia riemergente a causa dell'aumento del numero di casi negli ultimi 30 anni. Fino al 2014 si raccomandava di somministrare il vaccino con i richiami ogni 10 anni, ma nel 2014 l'Organizzazione mondiale della sanità ha raccomandato la rimozione delle dosi di richiamo per tutti tranne che per le popolazioni speciali. Questa raccomandazione è stata messa in discussione e ci sono state segnalazioni di diminuzione dei titoli anticorpali negli adulti nel tempo e più recentemente anche nelle popolazioni pediatriche. La scarsità di studi a lungo termine sugli anticorpi neutralizzanti suscitati nei bambini vaccinati è stata identificata come una lacuna di conoscenza per quanto riguarda la necessità di dosi di richiamo del vaccino contro la febbre gialla. Sulla base di questi dati emergenti, gli investigatori devono stabilire se i bambini che hanno ricevuto una dose primaria di un vaccino contro la febbre gialla a nove mesi di età, in linea con le raccomandazioni dell'EPI, abbiano effettivamente bisogno di una dose di richiamo del vaccino per garantire protezione a lungo termine.

   I ricercatori hanno un'opportunità unica per affrontare queste questioni di tempistica e immunogenicità che sono di importanza per la salute pubblica: lo studio proposto sfrutta tre coorti ben caratterizzate di bambini in Gambia, i quali sono stati tutti vaccinati con il vaccino Institut Pasteur de Dakar 17D YF a nove a 10 mesi di età all'interno. studi clinici condotti presso l'Unità MRC The Gambia presso la London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG). Sono disponibili i dettagli dei lotti di vaccino utilizzati e altri metadati, comprese le misurazioni antropometriche e altri indici di salute relativi ai neonati al momento della vaccinazione. Questi studi sono riassunti nella tabella seguente e sono stati tutti condotti con l'approvazione etica presso l'Unità MRC in Gambia e hanno già il consenso per l'uso futuro dei dati e dei campioni conservati negli ICD originali.

   Per la maggior parte dei bambini in queste coorti, le risposte sierologiche iniziali al vaccino sono già documentate da test condotti in precedenza presso il Robert Koch Institute di Berlino, e per altri campioni di siero dei 28 giorni successivi all'immunizzazione primaria rimangono in una conservazione sicura. Al momento dello studio proposto, le coorti avranno un'età compresa tra i 15 ei 18 mesi, tra gli otto ei nove anni. Queste coorti offrono quindi un'opportunità unica, non solo per esaminare il declino degli anticorpi in questo periodo di tempo, ma anche per determinare la tempistica ottimale di una dose di richiamo dopo il priming infantile. Inoltre, consentono un profilo immunitario completo delle risposte innate e cellulari alla vaccinazione YF nei diversi gruppi di età per generare nuove conoscenze sui determinanti dell'immunità a lungo termine. Tali dati non sono mai stati generati nelle popolazioni pediatriche.

   1.3 Potenziali rischi e benefici I rischi sono bassi in quanto si tratta di un vaccino già autorizzato ei richiami sono stati precedentemente raccomandati per gli adulti senza problemi di sicurezza. Il vantaggio dovrebbe essere una protezione aggiuntiva contro l'infezione da febbre gialla basata su un aumento dei titoli PRNT, il correlato stabilito della protezione. I partecipanti possono anche trarre vantaggio dall'essere valutati da un medico dello studio al momento dell'arruolamento. In caso di problemi di salute identificati durante questo screening, il trattamento iniziale sarà fornito dal team dello studio e il partecipante sarà indirizzato a cure continue, se necessario, presso una struttura sanitaria governativa.

2. Obiettivi dello studio L'obiettivo principale di questo studio è valutare se è necessaria una dose di richiamo YF per i bambini che hanno ricevuto una singola dose di vaccinazione YF durante l'infanzia e, in tal caso, a quale età questa dose di richiamo potrebbe essere più efficace da somministrare.

   Primario • Descrivere la sicurezza e l'immunogenicità di una dose di richiamo di un vaccino autorizzato contro la febbre gialla somministrato a 3 diverse coorti di età di bambini, a seguito di una dose primaria documentata di un vaccino contro la febbre gialla somministrato a nove mesi di età.

   Secondario

   • Per caratterizzare il tasso di siero-reversione del PRNT della febbre gialla (da sieropositivo a sieronegativo) per un periodo da 9 mesi a 8 anni dopo una singola dose primaria di vaccino contro la febbre gialla somministrato a neonati gambiani all'età di nove mesi.
   • Profilare la risposta immunitaria alla dose di richiamo del vaccino YF al fine di esplorare i meccanismi alla base della longevità dell'anticorpo indotto dal vaccino.

   2.1 Endpoint dello studio L'endpoint primario di questo studio sono i titoli PRNT50 dopo la vaccinazione di richiamo in base agli intervalli tra la vaccinazione YF primaria e la dose di richiamo.

3. Disegno dello studio Lo studio proposto fa leva su tre coorti ben caratterizzate di neonati, tutti vaccinati con il vaccino 17D YF dell'Institut Pasteur de Dakar a 9-10 mesi di età nell'ambito di studi clinici condotti nell'ambito del tema Vaccines & Immunity presso l'Unità MRC Il Gambia alla London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) negli ultimi anni.

   I database degli studi precedenti, i risultati YF PRNT50 dell'immunizzazione primaria e i campioni conservati sono immediatamente disponibili per gli investigatori. Il consenso per la conservazione dei campioni e il lavoro futuro sui campioni rimanenti è stato ottenuto al momento del reclutamento iniziale.

   3.1 Tipo di studio e disegno Questo è uno studio clinico di fase 3 per stabilire la sicurezza e l'immunogenicità di una dose di richiamo del vaccino YF autorizzato in bambini di diverse fasce d'età, dopo l'immunizzazione primaria con lo stesso vaccino a 9-10 mesi di età.

   I bambini precedentemente arruolati in ciascuno dei tre storici studi sui vaccini (riassunti nella Tabella 1) saranno richiamati e invitati a partecipare allo studio di richiamo. Gli investigatori si iscriveranno fino a quando non saranno stati reclutati 250 bambini per coorte. In ciascuna coorte sarà iscritto un numero approssimativamente uguale di partecipanti maschi e femmine, ma non verranno fissate cifre percentuali assolute.

   Dopo la sensibilizzazione individuale e il consenso informato, verranno raccolti i dati clinici e antropometrici di base e i bambini riceveranno un campione di sangue pre-richiamo (5,0-10 ml a seconda dell'età) ottenuto per YF PRNT50. Tutti i bambini riceveranno quindi una dose di richiamo del vaccino 17D YF prodotto dall'Institut Pasteur de Dakar. Tutti i vaccini saranno somministrati dal team MRCG. I dati sulla reattogenicità locale e sistemica saranno sollecitati per 3 giorni. Tutti i bambini saranno quindi invitati di nuovo al giorno 28 (+ finestra di 7 giorni) per un secondo campione di sangue (5,0-10 ml a seconda dell'età) e le PBMC saranno isolate e conservate nello stesso momento. Se, sulla base del lavoro di laboratorio iniziale, si determina che in questo momento sarà necessario un numero inferiore di PBMC, verrà raccolto solo il siero per YF PRNT50 post-booster. Una coorte più piccola in ciascuna fascia di età verrà arruolata nel sottostudio descritto di seguito.

   3.2 Sottostudi Al fine di condurre indagini sulla biologia dei sistemi che forniranno nuove informazioni sulle risposte immunitarie YF nei bambini, sarà consentito anche sottogruppi di 30 bambini in ciascuna coorte per un ulteriore campione (max. 5 ml) al giorno +7 per RNASeq o al giorno +14 per l'analisi delle risposte delle cellule T - vedere di seguito. L'obiettivo è quello di iscrivere i primi 30 bambini ammissibili per coorte nei sottostudi, a seguito del consenso fornito sul modulo di consenso versione 1.0. Ogni bambino in queste coorti avrà un massimo di 3 campioni di sangue (fino a 5 ml nel gruppo di età più giovane, fino a 10 ml/timepoint nei gruppi di età più avanzata).

   Risposte immunitarie umorali:

   Il siero raccolto prima e dopo la vaccinazione YF sarà separato dai campioni di sangue intero coagulato, aliquotato e congelato a meno di -70°C prima dell'analisi presso l'Institut Pasteur di Dakar o presso l'Istituto Robert Koch di Berlino. Questo test non è disponibile in Gambia. Il siero post-primario degli studi primari è già disponibile e conservato in modo sicuro per tutti i partecipanti e sarà analizzato anche laddove i dati non siano già disponibili. Il siero verrà spedito utilizzando uno spedizioniere qualificato IATA. Un campione di riserva sarà conservato presso MRCG. I titoli anticorpali neutralizzanti la febbre gialla saranno determinati mediante un test PRNT convalidato ei risultati saranno forniti a MRCG per la successiva analisi.

   Risposte immunitarie cellulari:

   Per correlare le risposte sierologiche al pool di memoria delle cellule B, i test Elispot delle cellule B di memoria saranno eseguiti su PBMC freschi o in banca dai campioni di sangue V1 (basale) e V2 (D+28) per tutti i bambini, ove possibile. PBMC sarà isolato e conservato. Se, sulla base del lavoro di laboratorio iniziale, si determina che in questo momento sarà necessario un numero inferiore di PBMC, il siero verrà raccolto da solo.

   È ben noto che entrambe le risposte delle cellule T CD4 e CD8 sono suscitate dalla vaccinazione YF, sebbene il loro ruolo nell'efficacia del vaccino non sia completamente chiarito. I dati pubblicati di recente negli adulti provenienti da un contesto non endemico hanno dimostrato che sia le risposte anticorpali che le risposte delle cellule T CD8 potrebbero essere compromesse da un vaccino di richiamo YF, rispetto alle risposte primarie, tuttavia, non ci sono dati nei bambini.

   Questo studio offre un'eccellente opportunità per comprendere ulteriormente l'impatto di una dose di richiamo sull'immunità cellulare e la sua relazione, se presente, con la neutralizzazione dell'anticorpo YF. Oltre alle analisi anticorpali prima e dopo la vaccinazione di richiamo YF e al salvataggio di PBMC, i sottogruppi di bambini (n=30) in ciascuna coorte di studio saranno quindi campionati a D+7 o D+14. Il giorno 7 campioni di sangue intero (1-2 ml) saranno raccolti in provette PaxGene e analizzati utilizzando la metodologia RNASeq, recentemente adottata in Gambia. Questo metodo è stato recentemente applicato a campioni di sangue di piccolo volume di una coorte infantile per comprendere l'ontogenesi immunitaria con dettagli senza precedenti e ci consentirà di indagare se le risposte anticorpali YF al booster possono essere previste dalle prime firme "omiche", come si osserva negli adulti. Ad oggi, questo non è stato studiato nei bambini. I campioni D+14 serviranno per studiare le risposte adattative cellulari tramite profilatura delle cellule T, saggi ELISPOT e citometria a flusso multiparametrico utilizzando pool di peptidi stabiliti e marcatori di attivazione. L'attivazione delle cellule T sarà misurata utilizzando l'espressione di CD69, CD38 e HLA-DR così come il marcatore di proliferazione Ki67, nelle cellule T CD8 e CD4, utilizzando un protocollo recentemente descritto. La determinazione delle risposte delle cellule T antigene-specifiche tramite ELISPOT richiede una nuova stimolazione con pool di peptidi che i ricercatori reperiranno commercialmente sulla base della letteratura pubblicata.

   Tutti gli studi immunitari "omici" e cellulari dettagliati possono essere implementati presso l'MRCG. Ove possibile, le PBMC verranno salvate per testare l'ipotesi che la dimensione delle rimanenti popolazioni di memoria delle cellule B generate dall'immunizzazione YF primaria avrà un impatto sulle risposte di richiamo osservate. I dati di biologia dei sistemi generati forniranno approfondimenti sull'interrelazione tra le prime risposte innate, l'attivazione delle cellule T, i profili delle cellule B e l'anticorpo funzionale. I ricercatori utilizzeranno nuovi approcci integrativi di biologia dei sistemi per mettere in relazione i set di dati immunitari, come recentemente pubblicato dai ricercatori. Come è stato dimostrato da noi e da altri, gli approcci di biologia dei sistemi non solo consentono l'osservazione di un quadro globale delle risposte immunitarie innate indotte dal vaccino, ma possono anche essere utilizzati per prevedere l'entità della successiva risposta immunitaria adattativa e scoprire nuove correlazioni dell'efficacia del vaccino. . Questo approccio non è stato ancora applicato per comprendere l'immunità YF nei bambini ed è un elemento esplorativo del processo.

   3.3 Prodotti sperimentali Il vaccino da utilizzare in questo studio di richiamo è il vaccino 17D YF autorizzato dall'Institut Pasteur de Dakar, che fa parte del programma nazionale EPI del Gambia.

   3.3.1 Descrizione dei prodotti Questo vaccino contiene il ceppo Rockefeller17D-substrain 204 del virus della febbre gialla. La potenza esatta di ciascun lotto viene rilasciata con il certificato di analisi che accompagna ogni lotto e la potenza confermata al momento del rilascio più vicino alla specifica minima interna. Questo vaccino è lo stesso vaccino utilizzato dal programma nazionale EPI.

   3.3.2 Formulazione, confezionamento ed etichettatura Questo vaccino si presenta come un flaconcino da 10 dosi con contenuto liofilizzato che viene ricostituito con un diluente, fornito con il vaccino dal produttore.

   3.3.3 Conservazione e stabilità del prodotto Il vaccino e il diluente devono essere conservati a temperatura di frigorifero tra +2/+8 gradi Celsius. Il vaccino viene fornito con un Vaccine Vial Monitor che verrà utilizzato per determinare se il vaccino è in condizioni di essere utilizzato in qualsiasi momento, anche in caso di eventuali deviazioni di temperatura.

   3.3.4 Dosaggio, preparazione e somministrazione dei prodotti sperimentali I vaccini ricostituiti devono essere conservati in un contenitore per vaccini a 2-8°C secondo i requisiti dell'OMS e del produttore. Eventuali vaccini ricostituiti rimanenti non utilizzati devono essere eliminati dopo 6 ore. La dose standard è di 0,5 ml e viene somministrata per via sottocutanea nella regione deltoidea utilizzando siringhe per vaccinazione standard (misura dell'ago 25G × 3/4") con un angolo di iniezione di 45°.

   3.3.5 Farmaci/trattamenti concomitanti Ai bambini a cui verranno somministrati ulteriori vaccini EPI durante il periodo di iscrizione allo studio verranno somministrati dopo il prelievo di sangue del giorno 28. Questi vaccini saranno somministrati dal team dello studio o il team dello studio assicurerà che i vaccini vengano somministrati attraverso la clinica EPI di routine presso il sito.

   Nessun vaccino verrà somministrato in concomitanza con i vaccini contro la febbre gialla.

4. Selezione e ritiro dei partecipanti

   4.1 Selezione dei partecipanti Lo studio recluterà 750 bambini sani per ricevere la dose di richiamo del vaccino YF. I partecipanti saranno reclutati/riavvicinati dai partecipanti precedentemente arruolati in ciascuna delle sperimentazioni sui vaccini.

   Dopo lo screening, i bambini potenzialmente idonei continueranno fino alla fine dello studio a meno che la sperimentazione non venga interrotta per qualche motivo. Un bambino può essere escluso dalla sperimentazione ai fini della vaccinazione e/o del campionamento clinico o la partecipazione in corso è considerata contraria al suo interesse superiore o se viene identificata una controindicazione alla vaccinazione e/o all'ottenimento di campioni clinici. Tali decisioni saranno prese dal PI in discussione con altri membri del team della sperimentazione clinica e/o sponsor. Un bambino escluso in questo modo verrebbe sostituito e quindi ciò non altererebbe la dimensione del campione target di 750. Se non sono disponibili abbastanza bambini delle coorti precedenti, gli investigatori mireranno a reclutare gruppi di età appropriati dai centri sanitari della comunità. Gli investigatori si aspettano che questa sia un'eccezione piuttosto che la regola.

   4.2 Idoneità dei partecipanti I partecipanti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione per poter partecipare alla sperimentazione. Un campione rappresentativo di bambini sarà reclutato dalla popolazione target.

   I bambini potenzialmente idonei ei loro genitori/tutori saranno ricontattati

   4.2.1 Criteri di inclusione Qualsiasi bambino che rientri nelle coorti di età richieste che abbia una registrazione documentata di aver ricevuto una dose primaria del vaccino Institut Pasteur YF 17D tra i 9 ei 12 mesi di età.

   La prova documentata può essere una precedente registrazione della vaccinazione YF con date nei nostri registri di prova se il bambino era un precedente partecipante o una prova documentata sulla scheda di assistenza all'infanzia.

   4.2.2 Criteri di esclusione • Qualsiasi bambino con altezza/lunghezza per peso z-score di -3 o inferiore.

   • Qualsiasi bambino noto per essere immunocompromesso, compreso qualsiasi bambino con esposizione verticale nota all'infezione da HIV.

   • Qualsiasi bambino con una storia di eventi avversi gravi o altre controindicazioni alla precedente vaccinazione contro la febbre gialla.

   • I partecipanti che hanno una malattia acuta che include segni vitali anomali o febbre > 37,5°C non saranno vaccinati il ​​giorno stesso, ma potranno essere invitati a ripetere lo screening quando saranno guariti.

   4.3 Recesso dei partecipanti

   Un partecipante allo studio verrà interrotto dalla partecipazione allo studio se:

   • Si verifica qualsiasi evento avverso clinicamente significativo (AE), malattia intercorrente o altra condizione medica o situazione tale che la continuazione della partecipazione allo studio non sarebbe nel migliore interesse del partecipante.
   • Sviluppo di eventuali criteri di esclusione.

   Per ulteriori dettagli sulla risoluzione anticipata del partecipante, vedere la sezione corrispondente di seguito.

   I partecipanti sono liberi di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza fornire una motivazione.

5. Procedure di studio e valutazioni

Per una panoramica vedere il "Programma degli eventi" di seguito. 5.1 Piano degli studi 5.1.1 Identificazione e sensibilizzazione del soggetto I database degli studi condotti in precedenza (riassunti nella tabella 1 sopra) saranno consultati e interrogati per i bambini potenzialmente disponibili in base ai gruppi di età al momento del reclutamento nell'attuale studio di richiamo. I bambini potenzialmente idonei in base alle coorti di età specificate saranno identificati e i dettagli di contatto delle loro famiglie confermati tramite telefonate da cellulare. Durante tali chiamate, sarà confermato che la famiglia è felice di essere contattata per un ulteriore studio MRC. Se la volontà di impegnarsi è confermata, i dettagli generali dello studio di richiamo vengono spiegati all'assistente e l'assistente e il bambino saranno invitati a una visita di sensibilizzazione presso il sito della sperimentazione clinica o tramite una visita a domicilio per condividere il documento di consenso informato. Alla famiglia viene quindi assegnato un appuntamento per partecipare al sito di sperimentazione clinica per la Visita 1.

5.1.2 Visita di iscrizione (Visita 1) Alla Visita 1 saranno completate le procedure di consenso informato e saranno confermati i criteri di ammissibilità, saranno raccolti segni vitali e dati antropomorfici. Verrà raccolto il campione di sangue pre-richiamo e la dose di richiamo del vaccino YF somministrato come da protocollo dal team di studio.

Il bambino sarà osservato in clinica per 30 minuti. Alla fine dei 30 minuti verrà confermato da un'infermiera del medico dello studio che il bambino sta bene prima che lascino la clinica.

5.1.3 Follow-up Gli eventi avversi sollecitati (AE) saranno raccolti fino al giorno 3 compreso dopo la vaccinazione di richiamo.

Il giorno 1, un membro del team sul campo effettuerà una visita domiciliare per valutare e registrare qualsiasi evento avverso locale o sistemico, inclusa la presenza di febbre. Qualsiasi bambino con una risposta di preoccupazione locale o sistemica sarà esaminato da un medico dello studio lo stesso giorno o entro 24 ore in base alla natura del reclamo. Il giorno 2 e 3 dopo la vaccinazione, un membro del team sul campo contatterà la famiglia telefonicamente per seguire qualsiasi reazione locale o sistemica in corso o nuova. In caso di ulteriori preoccupazioni, verrà organizzata una visita a domicilio o una visita clinica, come ritenuto necessario dal medico dello studio. Dopo il giorno 3 fino alla fine dello studio verranno raccolti gli eventi avversi non richiesti. Ai genitori verrà chiesto di contattare il team dello studio e verranno esaminati di conseguenza i dati sulla sicurezza registrati.

Sottogruppi di immunologia:

Visita 1+7 o 1+14:

30 bambini per coorte di età saranno inclusi nei sottostudi di immunologia che richiedono un ulteriore prelievo di sangue il giorno 7 (+/-1) o il giorno 14 (+/-3) dopo la vaccinazione di richiamo. A tal fine, il bambino si presenterà in clinica per il prelievo di sangue - vedi tabella sotto.

5.1.4 Visita finale dello studio Nella visita finale al giorno 28 (+ 14 giorni), il bambino sarà esaminato e verrà raccolto un ulteriore campione di sangue di 5-10 ml (5 ml per i bambini sotto i 5 anni, fino a 10 ml per i più grandi bambini).

5.2 Valutazioni dello studio

5.2.1 Valutazioni cliniche Durante la Visita 1 e la Visita 2, l'esame clinico, i segni vitali, l'altezza e il peso saranno eseguiti e documentati nella eCRF.

5.2.2 Valutazioni di laboratorio In questo studio non verranno raccolti campioni di sangue di laboratorio clinici di routine. I campioni di sangue di ricerca saranno raccolti su V1 e V2 per la sierologia YF e le risposte di memoria delle cellule B per le quali le PBMC saranno isolate e conservate. Se, sulla base del lavoro di laboratorio iniziale, si determina che in questo momento sarà necessario un numero inferiore di PBMC, il siero verrà raccolto da solo.

30 bambini per coorte di età saranno inclusi nei sottostudi di immunologia che richiedono un ulteriore prelievo di sangue il giorno 7 (+/-1) o il giorno 14 (+/-3) dopo la vaccinazione di richiamo. A tal fine, il bambino si presenterà in clinica per il prelievo di sangue.

In qualsiasi momento, verranno raccolti un massimo di 5 ml di sangue da bambini di età inferiore ai 5 anni, fino a 10 ml da bambini più grandi.

6 Considerazioni sulla sicurezza I vaccini contro la febbre gialla sono generalmente eccezionalmente sicuri e sono stati somministrati in milioni di dosi ad adulti e bambini in tutto il mondo. Ci sono state rare segnalazioni di gravi effetti collaterali del vaccino contro la febbre gialla. I tassi di questi gravi "eventi avversi successivi all'immunizzazione" (AEFI), quando il vaccino provoca un attacco al fegato, ai reni o al sistema nervoso, sono compresi tra 0 e 0,21 casi per 10.000 dosi nelle regioni in cui la febbre gialla è endemica, e da 0,09 a 0,4 casi per 10.000 dosi in popolazioni non esposte al virus.

Il rischio di AEFI è maggiore per le persone con immunodeficienza primaria o secondaria che saranno quindi escluse da questo studio. Inoltre, qualsiasi bambino con una storia di eventi avversi gravi al precedente vaccino contro la febbre gialla sarebbe escluso dallo studio di richiamo.

6.1 Modalità e tempi di valutazione, registrazione e analisi dei parametri di sicurezza

6.1.1 Eventi avversi Un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico sfavorevole in un partecipante allo studio che non ha necessariamente una relazione causale con i vaccini somministrati o con il partecipante allo studio. Un evento avverso include quindi qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia che si verifica durante il periodo di studio. Qualsiasi evento avverso che si verifica dopo un'immunizzazione può essere definito un evento avverso successivo a un'immunizzazione (AEFI).

Per questo studio, ci sarà una sorveglianza attiva per eventi avversi locali e/o sistemici successivi all'immunizzazione (AEFI) fino al giorno 3 compreso dopo la vaccinazione di richiamo. Verranno utilizzati criteri stabiliti per registrare tali eventi:

6.1.2 Reattogenicità Evento avverso sollecitato locale1 Basato sulla tabella del National Institute of Health, Division of AIDS (DAIDS) per la classificazione della gravità degli eventi avversi per adulti e bambini - Versione corretta 2.1 luglio 2017

6.1.3 Eventi avversi gravi (SAE)

Un evento avverso sarà considerato grave (ad es. SAE) se:

• Risulta nella morte
• È in pericolo di vita1
• Richiede il ricovero del paziente o il prolungamento del ricovero esistente2.
• Provoca disabilità persistente o significativa

La data di inizio di un SAE è definita come il giorno in cui i relativi criteri SAE sono stati soddisfatti e non il giorno in cui è iniziato un AE che successivamente si è sviluppato in un SAE. La data di fine per un SAE è il giorno in cui l'AE finale si risolve NON il giorno in cui i criteri che rendono l'AE grave si risolvono, cioè se un articpante viene ricoverato con disidratazione secondaria a gastroenterite, l'AE termina solo quando la diarrea si risolve anche se il neonato è stato dimesso qualche tempo prima di questo. "Decesso" e "Disabilità/incapacità persistente o significativa" saranno definiti come in corso e saranno chiusi ai fini di ulteriori segnalazioni una volta acquisiti i dettagli clinici rilevanti (ad es. causa di morte) e, in caso di invalidità/incapacità la condizione è considerata stabile nel breve periodo.

6.2 Procedure di segnalazione La SAE sarà segnalata dal PI allo sponsor e al responsabile locale per la sicurezza entro 24 ore dal momento in cui il team di investigatori ne viene a conoscenza. Il rapporto deve essere presentato sul modulo di segnalazione SAE designato per lo studio. I rapporti verranno inviati via e-mail o tramite il modulo di segnalazione online, a seconda delle SOP di MRCG. I rapporti di follow-up verranno successivamente presentati non appena saranno disponibili nuove informazioni fino a quando il SAE non sarà chiuso o definito come in corso.

I decessi verificatisi durante il processo, indipendentemente dal fatto che siano giudicati correlati o previsti, saranno segnalati dall'investigatore per lettera al comitato etico congiunto governo del Gambia/MRCG alla loro prossima riunione.

Gli SAE giudicati correlati a prodotti sperimentali e inattesi (SUSAR) saranno segnalati per lettera dal PI al comitato etico congiunto governo del Gambia/MRCG entro 24 ore.

Gli SAE giudicati correlati a prodotti sperimentali ma non inaspettati saranno segnalati per lettera dal PI al comitato etico congiunto governo del Gambia/MRCG entro 15 giorni di calendario o entro 7 giorni di calendario se l'evento è fatale o pericoloso per la vita.

Tutti gli SAE saranno segnalati dal PI al comitato etico congiunto governo del Gambia/MRCG nel rapporto annuale Tutti i decessi e tutti gli SAE giudicati correlati ai prodotti sperimentali saranno segnalati dallo sponsor alla Republic of the Gambia Medicines Control Agency secondo gli ultimi requisiti dell'agenzia.

Se si rendono disponibili nuove informazioni che possono alterare la sicurezza o la conduzione della sperimentazione, lo sperimentatore informerà per iscritto lo sponsor, il Local Safety Monitor, il comitato etico congiunto governo del Gambia/MRCG e l'agenzia di controllo dei medicinali della Repubblica del Gambia non appena venire a conoscenza e generalmente entro 5 giorni di calendario.

6.3 Supervisione sulla sicurezza Questo studio utilizza un prodotto già concesso in licenza che è di uso generale in Gambia con un record di sicurezza stabilito. Il prodotto è stato utilizzato anche nelle vaccinazioni di richiamo. La sperimentazione è pertanto considerata a rischio relativamente basso e, dati i dati di base e la breve durata, non si ritiene necessario un DSMB. È in atto un monitor di sicurezza locale che esaminerà gli eventi avversi locali e sistemici e qualsiasi SAE, così come il team di gestione della sperimentazione su base continuativa.

7 Considerazioni statistiche Considerazioni sulla dimensione del campione

L'endpoint primario di questo studio sono i titoli PRNT dopo la vaccinazione di richiamo in base agli intervalli tra la vaccinazione YF primaria e la dose di richiamo. Una dimensione del campione di 250 partecipanti per coorte fornisce una precisione di circa + 5% su un intervallo di tassi di sieroconversione plausibili associati al potenziamento nei tre diversi punti temporali (Tabella 2).

La stessa dimensione del campione fornisce anche oltre l'80% di potenza per rilevare una differenza del 10% nei tassi di sieroconversione/sieroversione tra due diverse coorti assumendo un tasso in una delle coorti confrontate di almeno l'85%. Inoltre, oltre il 90% di potenza per rilevare una differenza del 15% in due tassi qualsiasi di sieroconversione/sieroreversione.

Studi esplorativi di immunologia:

I nostri precedenti studi sulla biologia dei sistemi hanno mostrato che differenze significative nelle firme "omiche" durante la prima settimana di vita e in base al giorno di vita erano rilevabili in coorti di bambini piccoli come n = 10 per gruppo. I ricercatori non possono attualmente confermare se tali cambiamenti "omici" siano informativi per prevedere le risposte al vaccino YF nei bambini piccoli, ma sulla base dei dati, gli approcci di biologia dei sistemi sono stati informativi negli adulti in gruppi di dimensioni fino a n=15. I ricercatori sono quindi fiduciosi che una dimensione del gruppo di 30 per sottogruppo ci fornirà set di dati sufficienti non solo per esplorare se le firme "omiche" nei bambini sono anche predittive delle risposte umorali al richiamo, ma anche per interrogare i percorsi e le popolazioni cellulari coinvolti nella mediazione dei correlati di protezione contro la febbre gialla.