Vacuna de refuerzo para la fiebre amarilla (BoVY)

1. Antecedentes y justificación

   1.2 Antecedentes

   El virus de la fiebre amarilla (YF, por sus siglas en inglés) es un flavivirus transmitido por mosquitos que se encuentra en África subsahariana y América del Sur tropical. El virus causa la FA, una fiebre hemorrágica viral, que puede prevenirse con una vacuna viva atenuada muy eficaz; sin embargo, ahora se considera una enfermedad reemergente debido al aumento del número de casos en los últimos 30 años.

   En la mayoría de los países endémicos del África subsahariana y América del Sur, la vacuna YF se administra junto con otras vacunas del Programa Ampliado de Inmunización (EPI), incluida la primera vacuna que contiene sarampión (MCV1), entre los nueve y los 12 meses de edad. Varias publicaciones recientes de África y Brasil han planteado dudas de que una dosis única de la vacuna contra la fiebre amarilla proporcione una inmunidad duradera: en una cohorte vacunada alrededor de los nueve meses de edad en Ghana como parte de un ensayo clínico de la vacuna meningocócica, la seropositividad, medida por microneutralización ensayo, había caído de un 73% ya bajo, 28 días después de la vacunación primaria al 28% a los 2,3 años. Esta cifra había aumentado al 43 % a los seis años, quizás como resultado de la exposición natural o de una revacunación no registrada. Nuestros propios datos de muestras recolectadas en Gambia y Malí 6 años después de la vacunación primaria contra la fiebre amarilla administrada a través del programa EPI de rutina mostraron que el 22,2 % de una cohorte de 467 niños tenía concentraciones de anticuerpos indetectables, y otro 7,5 % revelaba concentraciones por debajo del umbral de seropositividad de 0,5 UI /mL, lo que confirma una disminución sustancial a largo plazo de la inmunidad en relación con el resultado temprano de la vacunación. Los estudios transversales en Brasil, que incluyeron niños de nueve meses a 12 años, describieron de manera similar una disminución progresiva en las tasas de seropositividad del 87% dentro de los primeros seis meses después de la vacunación al 42% entre los seis y los ocho años. Sigue siendo difícil vincular directamente los títulos decrecientes con la aparición real de nuevos casos de la enfermedad de YF, ya que el historial de inmunización detallado y, en particular, los títulos de PRN no están disponibles en los estudios observacionales de nuevos casos, y nunca se ha realizado ningún estudio de eficacia. Sin embargo, generalmente se acepta que los títulos altos de anticuerpos YF protegen contra la enfermedad. Los títulos residuales bajos en los niños pequeños son, por lo tanto, un motivo legítimo de preocupación.

   1.2 Justificación A pesar de que la vacuna tuvo mucho éxito en la disminución del riesgo de enfermedad, la fiebre amarilla se considera una enfermedad reemergente debido al aumento del número de casos en los últimos 30 años. Hasta 2014, se recomendaba administrar la vacuna con refuerzos cada 10 años, pero en 2014 la Organización Mundial de la Salud recomendó eliminar las dosis de refuerzo para todos, excepto para poblaciones especiales. Esta recomendación ha sido cuestionada y ha habido informes de disminución de los títulos de anticuerpos en adultos a lo largo del tiempo y, más recientemente, también en poblaciones pediátricas. La escasez de estudios a largo plazo sobre anticuerpos neutralizantes provocados en lactantes vacunados se ha identificado como una brecha de conocimiento con respecto a la necesidad de dosis de refuerzo de la vacuna contra la fiebre amarilla. Con base en estos datos emergentes, los investigadores deben establecer si los bebés que recibieron una dosis primaria de la vacuna contra la fiebre amarilla a los nueve meses de edad, de acuerdo con las recomendaciones del EPI, probablemente requieran una dosis de refuerzo de la vacuna para garantizar protección a largo plazo.

   Los investigadores tienen una oportunidad única de abordar estas cuestiones de tiempo e inmunogenicidad que son de importancia para la salud pública: el ensayo propuesto aprovecha tres cohortes bien caracterizadas de bebés en Gambia, todos los cuales fueron vacunados con la vacuna 17D ​​YF del Institut Pasteur de Dakar. a los nueve a 10 meses de edad dentro. los ensayos clínicos se llevan a cabo en la Unidad MRC de Gambia en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (MRCG). Están disponibles los detalles de los lotes de vacuna utilizados y otros metadatos, incluidas las medidas antropométricas y otros índices de salud relacionados con los lactantes en el momento de la vacunación. Estos ensayos se resumen en la siguiente tabla y todos se realizaron con aprobación ética en la Unidad MRC en Gambia y ya cuentan con el consentimiento para el uso futuro de los datos y las muestras almacenadas en los DAI originales.

   Para la mayoría de los niños en estas cohortes, las respuestas serológicas iniciales a la vacuna ya están documentadas a partir de ensayos realizados previamente en el Instituto Robert Koch en Berlín, y para otros, las muestras de suero de 28 días después de la inmunización primaria permanecen en almacenamiento seguro -80. En el momento del estudio propuesto, las cohortes tendrán edades comprendidas entre los 15 y los 18 meses, hasta los ocho y los nueve años. Por lo tanto, estas cohortes brindan una oportunidad única, no solo para examinar la disminución de anticuerpos durante este período de tiempo, sino también para determinar el momento óptimo de una dosis de refuerzo después de la preparación del bebé. Además, permiten un perfil inmunológico integral de las respuestas innatas y celulares a la vacunación contra la fiebre amarilla en los diferentes grupos de edad para generar nuevos conocimientos sobre los determinantes de la inmunidad a largo plazo. Estos datos nunca se han generado en poblaciones pediátricas.

   1.3 Riesgos y beneficios potenciales Los riesgos son bajos ya que se trata de una vacuna ya autorizada y anteriormente se han recomendado refuerzos para adultos sin problemas de seguridad. Se espera que el beneficio sea una protección adicional contra la infección por fiebre amarilla basada en un aumento en los títulos de PRNT, el correlato de protección establecido. Los participantes también pueden beneficiarse de ser evaluados por un médico del estudio en el momento de la inscripción. En caso de que se identifiquen problemas de salud durante esta evaluación, el equipo del estudio proporcionará tratamiento inicial y se derivará al participante para recibir atención continua, si fuera necesario, en un centro de salud del gobierno.

2. Objetivos del estudio El objetivo principal de este ensayo es evaluar si se requiere una dosis de refuerzo de YF para los niños que recibieron una dosis única de vacunación contra YF en la infancia y, de ser así, a qué edad podría ser más eficaz administrar esta dosis de refuerzo.

   Primario • Para describir la seguridad y la inmunogenicidad de una dosis de refuerzo de una vacuna contra la fiebre amarilla autorizada administrada a 3 cohortes de niños de diferentes edades, luego de una dosis primaria documentada de una vacuna contra la fiebre amarilla administrada a los nueve meses de edad.

   Secundario

   • Caracterizar la tasa de serorreversión PRNT de fiebre amarilla (seropositivo a seronegativo) durante un período de 9 meses a 8 años después de una dosis primaria única de vacuna contra la fiebre amarilla administrada a lactantes de Gambia a los nueve meses de edad.
   • Perfilar la respuesta inmune a la dosis de refuerzo de la vacuna YF para explorar los mecanismos subyacentes para la longevidad del anticuerpo inducido por la vacuna.

   2.1 Criterios de valoración del estudio El criterio principal de valoración de este estudio son los títulos de PRNT50 posteriores a la vacunación de refuerzo según los intervalos entre la vacunación primaria contra la fiebre amarilla y la dosis de refuerzo.

3. Diseño del estudio El estudio propuesto aprovecha tres cohortes bien caracterizadas de bebés, todos los cuales fueron vacunados con la vacuna 17D ​​YF del Institut Pasteur de Dakar a los nueve o diez meses de edad dentro de los ensayos clínicos realizados dentro del tema Vacunas e Inmunidad en la Unidad MRC Gambia en la London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) en los últimos años.

   Las bases de datos de los ensayos anteriores, los resultados de YF PRNT50 de la inmunización primaria y las muestras almacenadas están disponibles de inmediato para los investigadores. El consentimiento para el almacenamiento de muestras y el trabajo futuro en las muestras restantes se obtuvo en el momento del reclutamiento inicial.

   3.1 Tipo de estudio y diseño Este es un ensayo clínico de Fase 3 para establecer la seguridad e inmunogenicidad de una dosis de refuerzo de la vacuna contra la fiebre amarilla autorizada en niños de diferentes grupos de edad, luego de la inmunización primaria con la misma vacuna a los 9-10 meses de edad.

   Los niños previamente inscritos en cada uno de los tres ensayos históricos de vacunas (resumidos en la Tabla 1) serán retirados e invitados a participar en el estudio de refuerzo. Los investigadores enrolarán hasta que se hayan reclutado 250 niños por cohorte. Se inscribirá un número aproximadamente igual de participantes masculinos y femeninos en cada cohorte, pero no se establecerán cifras porcentuales absolutas.

   Tras la sensibilización individual y el consentimiento informado, se recopilarán datos clínicos y antropométricos básicos, y se obtendrá una muestra de sangre de los niños antes del refuerzo (5,0-10 ml según la edad) para YF PRNT50. A continuación, todos los niños recibirán una dosis de refuerzo de la vacuna 17D ​​YF fabricada por el Institut Pasteur de Dakar. Todas las vacunas serán administradas por el equipo de MRCG. Se solicitarán datos de reactogenicidad local y sistémica durante 3 días. Todos los niños serán invitados nuevamente el día 28 (+7 días) para una segunda muestra de sangre (5.0-10 ml dependiendo de la edad) y las PBMC se aislarán y almacenarán en el mismo punto de tiempo. Si, según el trabajo de laboratorio inicial, se determina que se requerirá una cantidad menor de PBMC en este momento, solo se recolectará suero para YF PRNT50 posterior al refuerzo. Se inscribirá una cohorte más pequeña en cada grupo de edad en el subestudio que se describe a continuación.

   3.2 Subestudios Con el fin de realizar investigaciones de biología de sistemas que proporcionen nuevos conocimientos sobre las respuestas inmunitarias contra la fiebre aftosa en los niños, también se aceptarán subgrupos de 30 niños en cada cohorte para una muestra adicional (máx. 5 ml) en el Día +7 para RNASeq o en el Día +14 para el análisis de las respuestas de las células T; consulte a continuación. El objetivo es inscribir a los primeros 30 niños elegibles por cohorte en los subestudios, previo consentimiento proporcionado en el formulario de consentimiento versión 1.0. Cualquier niño en estas cohortes tendrá un máximo de 3 muestras de sangre (hasta 5 ml en el grupo de edad más joven, hasta 10 ml/punto de tiempo en los grupos de mayor edad).

   Respuestas inmunes humorales:

   El suero recolectado antes y después de la vacunación contra la fiebre amarilla se separará de las muestras de sangre entera coagulada, se dividirá en alícuotas y se congelará por debajo de -70 °C antes del análisis en el Instituto Pasteur de Dakar o en el Instituto Robert Koch de Berlín. Este ensayo no está disponible en Gambia. El suero posprimario de los estudios primarios ya está disponible y almacenado de forma segura para todos los participantes y también se analizará cuando los datos aún no estén disponibles. El suero se enviará a través de un agente de envío calificado por la IATA. Se conservará una muestra de respaldo en MRCG. Los títulos de anticuerpos neutralizantes de la fiebre amarilla se determinarán mediante un ensayo PRNT validado y los resultados se proporcionarán a MRCG para su análisis posterior.

   Respuestas inmunitarias celulares:

   Para relacionar las respuestas serológicas con el grupo de memoria de células B, se realizarán ensayos Elispot de células B de memoria en PBMC frescas o almacenadas de las muestras de sangre V1 (línea de base) y V2 (D+28) para todos los niños cuando sea posible. Las PBMC se aislarán y almacenarán. Si, según el trabajo de laboratorio inicial, se determina que se requerirá una cantidad menor de PBMC en este momento, se recolectará suero solo.

   Está bien establecido que las respuestas de células T CD4 y CD8 son provocadas por la vacunación contra YF, aunque su papel en la eficacia de la vacuna no está completamente aclarado. Los datos publicados recientemente en adultos de un entorno no endémico han demostrado que tanto las respuestas de anticuerpos como las de células T CD8 pueden verse afectadas por una vacuna de refuerzo de YF, en comparación con las respuestas primarias; sin embargo, no hay datos en niños.

   Este estudio brinda una excelente oportunidad para comprender mejor el impacto de una dosis de refuerzo en la inmunidad celular y su relación, si la hay, con la neutralización del anticuerpo YF. Además de los análisis de anticuerpos antes y después de la vacunación de refuerzo con YF y el ahorro de PBMC, se tomarán muestras de subgrupos de niños (n=30) en cada cohorte de estudio en D+7 o D+14. El día 7, las muestras de sangre completa (1-2 ml) se recolectarán en tubos PaxGene y se analizarán utilizando la metodología RNASeq, establecida recientemente en Gambia. Este método se aplicó recientemente a muestras de sangre de pequeño volumen de una cohorte de bebés para comprender la ontogenia inmunitaria con un detalle sin precedentes y nos permitirá investigar si las respuestas de anticuerpos YF al refuerzo pueden predecirse mediante firmas "ómicas" tempranas, como se ve en adultos. Hasta la fecha, esto no se ha estudiado en niños. Las muestras D+14 servirán para estudiar las respuestas adaptativas celulares a través de perfiles de células T, ensayos ELISPOT y citometría de flujo multiparámetro utilizando grupos de péptidos establecidos y marcadores de activación. La activación de las células T se medirá utilizando la expresión de CD69, CD38 y HLA-DR, así como el marcador de proliferación Ki67, en células T CD8 y CD4, utilizando un protocolo descrito recientemente. La determinación de las respuestas de células T específicas de antígeno a través de ELISPOT requiere la reestimulación con grupos de péptidos que los investigadores obtendrán comercialmente en función de la literatura publicada.

   Todos los estudios "ómicos" e inmunes celulares detallados pueden implementarse en el MRCG. Siempre que sea posible, se guardarán PBMC para probar la hipótesis de que el tamaño de las poblaciones de memoria de células B restantes generadas por la inmunización primaria con YF tendrá un impacto en las respuestas de refuerzo observadas. Los datos de biología de sistemas generados proporcionarán información sobre la interrelación entre las respuestas innatas tempranas, la activación de células T, los perfiles de células B y los anticuerpos funcionales. Los investigadores utilizarán nuevos enfoques integradores de biología de sistemas para interrelacionar los conjuntos de datos inmunitarios, según lo publicado recientemente por los investigadores. Como hemos demostrado nosotros y otros, los enfoques de biología de sistemas no solo permiten la observación de una imagen global de las respuestas inmunitarias innatas inducidas por la vacuna, sino que también pueden usarse para predecir la magnitud de la respuesta inmunitaria adaptativa posterior y descubrir nuevos correlatos de la eficacia de la vacuna. . Este enfoque aún no se ha aplicado para comprender la inmunidad de YF en niños y es un elemento exploratorio del ensayo.

   3.3 Productos en investigación La vacuna que se utilizará en este estudio de refuerzo es la vacuna 17D ​​YF autorizada por el Institut Pasteur de Dakar, que forma parte del programa EPI Nacional de Gambia.

   3.3.1 Descripción de los productos Esta vacuna contiene la cepa Rockefeller17D-subcepa 204 del virus de la fiebre amarilla. La potencia exacta de cada lote se publica con el certificado de análisis que acompaña a cada lote y la potencia se confirma en el momento del lanzamiento más cercano a la especificación mínima interna. Esta vacuna es la misma vacuna utilizada por el programa nacional EPI.

   3.3.2 Formulación, envasado y etiquetado Esta vacuna se presenta en un vial de 10 dosis con contenido liofilizado que se reconstituye con un diluyente, proporcionado con la vacuna por el fabricante.

   3.3.3 Conservación y estabilidad del producto La vacuna y el diluyente deben conservarse a temperatura de frigorífico entre +2/+8 grados centígrados. La vacuna se suministra con un monitor de vial de vacuna que se utilizará para determinar si la vacuna está en condiciones de usarse en cualquier momento, incluso en caso de que se produzcan desviaciones de temperatura.

   3.3.4 Dosificación, preparación y administración de los productos en investigación Las vacunas reconstituidas deben conservarse en un portavacunas a 2-8 °C según los requisitos de la OMS y del fabricante. Cualquier resto de vacuna reconstituida no utilizada debe desecharse después de 6 h. La dosis estándar es de 0,5 ml y se administra por vía subcutánea en la región deltoidea utilizando jeringas de vacunación estándar (aguja tamaño 25G × 3/4") con un ángulo de inyección de 45°.

   3.3.5 Medicamentos/tratamientos concomitantes A los niños que deben vacunas EPI adicionales durante su período de inscripción en el estudio se les administrarán después de la muestra de sangre del día 28. Estas vacunas serán administradas por el equipo de estudio o el equipo de estudio se asegurará de que las vacunas se administren a través de la clínica de EPI de rutina en el sitio.

   No se administrarán vacunas concomitantemente con las vacunas contra la fiebre amarilla.

4. Selección y retiro de participantes

   4.1 Selección de participantes El estudio reclutará a 750 niños sanos para recibir la dosis de refuerzo de la vacuna contra la fiebre amarilla. Los participantes serán reclutados/reacercados de los participantes previamente inscritos en cada uno de los ensayos de vacunas.

   Tras la selección, los niños potencialmente elegibles continuarán hasta el final del estudio a menos que el ensayo se detenga por alguna razón. Un niño puede ser excluido del ensayo con fines de vacunación y/o muestreo clínico o si se considera que la participación continua va en contra de sus intereses o si se identifica una contraindicación para la vacunación y/o la obtención de muestras clínicas. Tales decisiones serán tomadas por el PI en discusión con otros miembros del equipo del ensayo clínico y/o patrocinador. Un niño excluido de esta manera sería reemplazado y, por lo tanto, esto no alteraría el tamaño de muestra objetivo de 750. Si no hay suficientes niños disponibles de las cohortes anteriores, los investigadores intentarán reclutar grupos de edad apropiados de los centros de salud comunitarios. Los investigadores esperan que esto sea una excepción y no la regla.

   4.2 Elegibilidad de los participantes Los participantes deben cumplir con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión para ser elegibles para participar en el ensayo. Se reclutará una muestra representativa de niños de la población objetivo.

   Los niños potencialmente elegibles y sus padres/tutores serán contactados nuevamente

   4.2.1 Criterios de inclusión Cualquier niño que se ajuste a las cohortes de edad requeridas que tenga un registro documentado de haber recibido una dosis primaria de la vacuna Institut Pasteur YF 17D entre los 9 y los 12 meses de edad.

   La evidencia documentada puede ser un registro anterior de vacunación contra la fiebre amarilla con fechas en nuestros propios registros de prueba si el niño fue un participante anterior o evidencia documentada en la tarjeta de Bienestar Infantil.

   4.2.2 Criterios de exclusión • Cualquier niño con un puntaje z de altura/longitud para el peso de -3 o inferior.

   • Cualquier niño que se sepa que está inmunocomprometido, incluido cualquier niño con exposición vertical conocida a la infección por el VIH.

   • Cualquier niño con antecedentes de eventos adversos graves u otra contraindicación a la vacunación previa contra la fiebre amarilla.

   • Los participantes que tengan una enfermedad aguda, incluidos signos vitales anormales o fiebre de > 37,5 °C, no serán vacunados ese día, pero se les puede invitar a volver para una nueva prueba cuando se hayan recuperado.

   4.3 Retiro de participantes

   Se interrumpirá la participación de un participante en el estudio si:

   • Cualquier evento adverso clínicamente significativo (AA), enfermedad intercurrente u otra condición o situación médica ocurre de tal manera que la participación continua en el estudio no sería lo mejor para el participante.
   • Desarrollo de cualquier criterio de exclusión.

   Para obtener más detalles sobre la terminación prematura del participante, consulte la sección correspondiente a continuación.

   Los participantes son libres de retirarse del estudio en cualquier momento sin dar una razón.

5. Procedimientos de estudio y evaluaciones

Para obtener una descripción general, consulte el "Programa de eventos" a continuación. 5.1 Calendario de estudios 5.1.1 Identificación y sensibilización de sujetos Se accederá a las bases de datos de los ensayos realizados anteriormente (resumidos en la tabla 1 anterior) y se consultarán los niños potencialmente disponibles según los grupos de edad en el momento del reclutamiento para el estudio de refuerzo actual. Se identificarán los niños potencialmente aptos según las cohortes de edad especificadas y se confirmarán los datos de contacto de sus familias a través de llamadas telefónicas móviles. Durante dichas llamadas, se confirmará que la familia está feliz de ser contactada para un estudio MRC adicional. Si se confirma la voluntad de participar, se explican al cuidador los detalles generales del estudio de refuerzo, y se invitará al cuidador y al niño a una visita de sensibilización en el sitio del ensayo clínico o mediante una visita domiciliaria para compartir el documento de consentimiento informado. Luego se le da una cita a la familia para asistir al sitio de ensayos clínicos para la Visita 1.

5.1.2 Visita de inscripción (Visita 1) En la Visita 1, se completarán los procedimientos de consentimiento informado y se confirmarán los criterios de elegibilidad, se recopilarán signos vitales y datos antropomórficos. El equipo de estudio recolectará la muestra de sangre previa al refuerzo y administrará la dosis de refuerzo de la vacuna contra la fiebre amarilla según el protocolo.

El niño será observado en la clínica durante 30 minutos. Al final de los 30 minutos, una enfermera confirmará al médico del estudio que el niño se encuentra bien antes de salir de la clínica.

5.1.3 Seguimiento Los eventos adversos solicitados (EA) se recopilarán hasta el día 3 inclusive después de la vacunación de refuerzo.

El día 1, un miembro del equipo de campo realizará una visita domiciliaria para evaluar y registrar cualquier EA local o sistémico, incluida la presencia de fiebre. Cualquier niño con una respuesta de preocupación local o sistémica será revisado por un médico del estudio el mismo día o dentro de las 24 horas, según la naturaleza de la queja. Los días 2 y 3 después de la vacunación, un miembro del equipo de campo se comunicará con la familia por teléfono para hacer un seguimiento de cualquier reacción local o sistémica en curso o nueva. Si hay inquietudes adicionales, se programará una visita domiciliaria o clínica según lo considere necesario el médico del estudio. Después del día 3 hasta el final del estudio, se recopilarán los eventos adversos no solicitados. Se les pedirá a los padres que se comuniquen con el equipo de estudio y se revisarán en consecuencia y se registrarán los datos de seguridad.

Subgrupos de inmunología:

Visita 1 +7 o 1 +14:

Se incluirán 30 niños por cohorte de edad en los subestudios de inmunología que requieren una muestra de sangre adicional el día 7 (+/-1) o el día 14 (+/-3) después de la vacunación de refuerzo. Con este propósito, el niño asistirá a la clínica para tomar muestras de sangre; consulte la tabla a continuación.

5.1.4 Visita final del estudio En la visita final el día 28 (+ 14 días), se examinará al niño y se tomará una muestra de sangre adicional de 5 a 10 ml (5 ml para niños menores de 5 años, hasta 10 ml para niños mayores). niños).

5.2 Evaluaciones del estudio

5.2.1 Evaluaciones clínicas Durante la Visita 1 y la Visita 2, el examen clínico, los signos vitales, la altura y el peso se realizarán y documentarán en el eCRF.

5.2.2 Evaluaciones de laboratorio En este estudio no se recolectarán muestras de sangre de laboratorio clínico de rutina. Las muestras de sangre de investigación se recolectarán en V1 y V2 para serología de YF y respuestas de memoria de células B para las cuales se aislarán y almacenarán PBMC. Si, según el trabajo de laboratorio inicial, se determina que se requerirá una cantidad menor de PBMC en este momento, se recolectará suero solo.

Se incluirán 30 niños por cohorte de edad en los subestudios de inmunología que requieren una muestra de sangre adicional el día 7 (+/-1) o el día 14 (+/-3) después de la vacunación de refuerzo. Para ello, el niño acudirá a la clínica para la toma de muestras de sangre.

En cualquier momento, se recolectará un máximo de 5 ml de sangre de niños menores de 5 años, hasta 10 ml de niños mayores.

6 Consideraciones de seguridad Las vacunas contra la fiebre amarilla son generalmente excepcionalmente seguras y se han administrado en millones de dosis a adultos y niños en todo el mundo. Ha habido informes raros de efectos secundarios graves de la vacuna contra la fiebre amarilla. Las tasas de estos 'eventos adversos posteriores a la inmunización' (AEFI) graves, cuando la vacuna provoca un ataque al hígado, a los riñones o al sistema nervioso, oscilan entre 0 y 0,21 casos por 10 000 dosis en las regiones donde la fiebre amarilla es endémica. y de 0,09 a 0,4 casos por 10 000 dosis en poblaciones no expuestas al virus.

El riesgo de AEFI es mayor para las personas con inmunodeficiencia primaria o secundaria que, por lo tanto, serán excluidas de este estudio. Además, cualquier niño con antecedentes de eventos adversos graves a la vacuna anterior contra la fiebre amarilla sería excluido del estudio de refuerzo.

6.1 Métodos y tiempos para evaluar, registrar y analizar los parámetros de seguridad

6.1.1 Eventos adversos Un evento adverso (EA) es cualquier evento médico adverso en un participante del estudio que no necesariamente tiene una relación causal con las vacunas administradas o el participante del estudio. Por lo tanto, un AA incluye cualquier signo desfavorable e imprevisto (incluido un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad que se presente durante el período de estudio. Cualquier EA que ocurra después de una inmunización puede denominarse EA después de una inmunización (AEFI).

Para este ensayo, habrá una vigilancia activa de eventos adversos locales y/o sistémicos después de la inmunización (AEFI) hasta el día 3 inclusive después de la vacunación de refuerzo. Para el registro de tales eventos se utilizarán los criterios establecidos:

6.1.2 Reactogenicidad Evento adverso local solicitado1 Basado en la Tabla para clasificar la gravedad de los eventos adversos en adultos y niños del Instituto Nacional de Salud, División del SIDA (DAIDS) - Versión corregida 2.1 de julio de 2017

6.1.3 Eventos adversos graves (AAG)

Un EA se considerará grave (es decir, SAE) si:

• resulta en la muerte
• Es potencialmente mortal1
• Requiere en hospitalización de pacientes o prolongaciones de hospitalización existente2.
• Resulta en una discapacidad persistente o significativa

La fecha de inicio de un SAE se define como el día en que se cumplieron los criterios relevantes del SAE, no el día en que comenzó un EA que posteriormente se convirtió en un SAE. La fecha de finalización de un SAE es el día en que se resuelve el EA final, NO el día en que se resuelven los criterios que hacen que el EA sea grave, es decir, si un articpante ingresa con deshidratación secundaria a gastroenteritis, el SAE solo finaliza cuando se resuelve la diarrea, incluso si el bebé ha sido dado de alta. en algún momento antes de esto. 'Muerte' y 'Discapacidad/incapacidad persistente o significativa' se definirán como en curso y se cerrarán a efectos de informes adicionales una vez que se hayan capturado los detalles clínicos relevantes (p. causa de muerte) y, en el caso de invalidez/incapacidad, la condición se considera estable a corto plazo.

6.2 Procedimientos de notificación El PI informará de SAE al patrocinador y al monitor de seguridad local dentro de las 24 horas posteriores a que el equipo de investigadores se dé cuenta. El informe debe presentarse en el formulario de informe de SAE designado para el ensayo. Los informes se enviarán por correo electrónico oa través del formulario de informes en línea, según los SOP de MRCG. Los informes de seguimiento se enviarán posteriormente a medida que haya nueva información disponible hasta que el SAE se cierre o se defina como en curso.

Las muertes que ocurran en el ensayo, independientemente de si se considera que están relacionadas o se esperan, serán informadas por el investigador por carta al comité de ética conjunto del Gobierno de Gambia/MRCG en su próxima reunión.

Los SAE que se consideren relacionados con productos en investigación e inesperados (SUSAR) serán informados por carta por el IP al Comité de Ética Conjunto del Gobierno de Gambia/MRCG dentro de las 24 horas.

Los SAE que se consideren relacionados con productos en investigación pero no inesperados serán informados por carta por el PI al Comité de ética conjunto del gobierno de Gambia/MRCG dentro de los 15 días calendario o dentro de los 7 días calendario si el evento es fatal o pone en peligro la vida.

Todos los SAE serán informados por el IP al comité de ética conjunto del Gobierno de Gambia/MRCG en el informe anual Todas las muertes y todos los SAE que se consideren relacionados con productos en investigación serán informados a la Agencia de Control de Medicamentos de la República de Gambia por el patrocinador de acuerdo a los últimos requerimientos de la agencia.

Si se dispone de nueva información que pueda alterar la seguridad o la realización del ensayo, el investigador informará por escrito al patrocinador, al Monitor de Seguridad Local, al Comité Conjunto de Ética del Gobierno de Gambia/MRCG y a la Agencia de Control de Medicamentos de la República de Gambia tan pronto como sea posible. toma conocimiento y generalmente dentro de los 5 días naturales.

6.3 Vigilancia de la seguridad Este ensayo utiliza un producto ya autorizado que es de uso general en Gambia con un historial de seguridad establecido. El producto también se ha utilizado en vacunas de refuerzo. Por lo tanto, el ensayo se considera de riesgo relativamente bajo y, dados los antecedentes y la corta duración, no se considera necesario un DSMB. Existe un monitor de seguridad local que revisará los AE locales y sistémicos y cualquier SAE, al igual que el equipo de gestión del ensayo de forma continua.

7 Consideraciones estadísticas Consideraciones sobre el tamaño de la muestra

El criterio principal de valoración de este estudio son los títulos de PRNT posteriores a la vacunación de refuerzo según los intervalos entre la vacunación primaria contra la fiebre amarilla y la dosis de refuerzo. Un tamaño de muestra de 250 participantes por cohorte proporciona una precisión de alrededor de + 5% sobre un rango de tasas de seroconversión plausibles asociadas con el refuerzo en los tres puntos de tiempo diferentes (Tabla 2).

El mismo tamaño de muestra también proporciona una potencia superior al 80 % para detectar una diferencia del 10 % en las tasas de seroconversión/serorreversión entre dos cohortes diferentes, suponiendo una tasa en una de las cohortes comparadas de al menos el 85 %. Además, más del 90 % de poder para detectar una diferencia del 15 % en cualquiera de las dos tasas de seroconversión/seroreversión.

Estudios de inmunología exploratoria:

Nuestros estudios previos de biología de sistemas mostraron que las diferencias significativas en las firmas "ómicas" durante la primera semana de vida y según el día de vida eran detectables en cohortes de bebés tan pequeñas como n = 10 por grupo. Actualmente, los investigadores no pueden confirmar si dichos cambios "ómicos" son informativos para predecir las respuestas a la vacuna contra la YF en niños pequeños, pero según los datos, los enfoques de biología de sistemas fueron informativos en adultos en grupos tan pequeños como n = 15. Por lo tanto, los investigadores confían en que un tamaño de grupo de 30 por subgrupo nos proporcionará conjuntos de datos suficientes no solo para explorar si las firmas "ómicas" en los niños también predicen las respuestas humorales al refuerzo, sino también para interrogar las vías y las poblaciones celulares. involucrados en la mediación de correlatos de protección contra la fiebre amarilla.