Szczepionka przypominająca na żółtą febrę (BoVY)

1. Podstawowe informacje i uzasadnienie

   1.2 Informacje podstawowe

   Wirus żółtej febry (YF) to przenoszony przez komary flawiwirus występujący w Afryce Subsaharyjskiej i tropikalnej Ameryce Południowej. Wirus powoduje YF, wirusową gorączkę krwotoczną, której można zapobiec za pomocą wysoce skutecznej żywej atenuowanej szczepionki, jednak obecnie uważa się ją za chorobę powracającą ze względu na zwiększoną liczbę przypadków w ciągu ostatnich 30 lat.

   W większości krajów endemicznych w Afryce Subsaharyjskiej i Ameryce Południowej szczepionka YF jest podawana razem z innymi szczepionkami w ramach Rozszerzonego Programu Szczepień (EPI), w tym pierwszą szczepionką zawierającą odrę (MCV1), w wieku od 9 do 12 miesięcy. Kilka niedawnych publikacji z Afryki i Brazylii wzbudziło wątpliwości, czy pojedyncza dawka szczepionki YF zapewni długotrwałą odporność: w kohorcie zaszczepionej w wieku około dziewięciu miesięcy w Ghanie w ramach badania klinicznego szczepionki przeciw meningokokom, seropozytywność mierzona przez mikroneutralizację spadł z i tak już niskiego poziomu 73%, 28 dni po szczepieniu podstawowym, do 28% po 2,3 roku. Liczba ta wzrosła do 43% w ciągu sześciu lat – być może w wyniku naturalnego narażenia lub niezarejestrowanego ponownego szczepienia. Nasze własne dane z próbek pobranych w Gambii i Mali 6 lat po pierwotnym szczepieniu przeciwko YF, podawanych w ramach rutynowego programu EPI, wykazały, że 22,2% z kohorty 467 dzieci miało niewykrywalne stężenia przeciwciał, a kolejne 7,5% wykazało stężenia poniżej progu seropozytywności wynoszącego 0,5 j.m. /mL, potwierdzając znaczny długotrwały spadek odporności w stosunku do wczesnych wyników szczepienia. Badania przekrojowe przeprowadzone w Brazylii, obejmujące dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat, podobnie opisują postępujący spadek wskaźników seropozytywności z 87% w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po szczepieniu do 42% w wieku od sześciu do ośmiu lat. Nadal trudno jest bezpośrednio powiązać spadające miana z faktycznym występowaniem nowych przypadków YF, ponieważ szczegółowa historia szczepień, aw szczególności miana PRN, nie są dostępne w badaniach obserwacyjnych nowych przypadków i nigdy nie przeprowadzono żadnego badania skuteczności. Ogólnie przyjmuje się jednak, że wysokie miana przeciwciał YF chronią przed chorobą. Niskie miana resztkowe u małych dzieci są zatem uzasadnionym powodem do niepokoju.

   1.2 Uzasadnienie Pomimo tego, że szczepionka jest bardzo skuteczna w zmniejszaniu ryzyka choroby, YF jest uważana za chorobę powracającą ze względu na zwiększoną liczbę przypadków w ciągu ostatnich 30 lat. Do 2014 roku zalecano podawanie szczepionki z dawkami przypominającymi co 10 lat, ale w 2014 roku Światowa Organizacja Zdrowia zaleciła wycofanie dawek przypominających dla wszystkich z wyjątkiem populacji specjalnych. Zalecenie to zostało zakwestionowane i pojawiły się doniesienia o zmniejszaniu się mian przeciwciał u dorosłych w miarę upływu czasu, a ostatnio także w populacjach pediatrycznych. Niedobór długoterminowych badań nad przeciwciałami neutralizującymi wywołanymi u zaszczepionych niemowląt został zidentyfikowany jako luka w wiedzy na temat potrzeby podawania dawek przypominających szczepionki przeciw żółtej gorączce. W oparciu o te pojawiające się dane badacze muszą ustalić, czy niemowlęta, które zgodnie z zaleceniami EPI otrzymały pierwszą dawkę szczepionki przeciw żółtej gorączce w wieku dziewięciu miesięcy, rzeczywiście będą wymagać dawki przypominającej szczepionki, aby zapewnić długotrwała ochrona.

   Badacze mają wyjątkową okazję, aby odpowiedzieć na te pytania dotyczące czasu i immunogenności, które mają znaczenie dla zdrowia publicznego: Proponowane badanie wykorzystuje trzy dobrze scharakteryzowane kohorty niemowląt w Gambii, z których wszystkie zostały zaszczepione szczepionką Institut Pasteur de Dakar 17D YF w wieku od dziewięciu do dziesięciu miesięcy. badania kliniczne prowadzone w MRC Unit The Gambia w London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG). Dostępne są szczegółowe informacje na temat wykorzystanych serii szczepionek i inne metadane, w tym pomiary antropometryczne i inne wskaźniki zdrowotne dotyczące niemowląt w momencie szczepienia. Te badania zostały podsumowane w poniższej tabeli i wszystkie zostały przeprowadzone z aprobatą etyczną w jednostce MRC w Gambii i mają już zgodę na przyszłe wykorzystanie danych i próbek przechowywanych w oryginalnych ICD.

   W przypadku większości dzieci w tych kohortach początkowa odpowiedź serologiczna na szczepionkę została już udokumentowana na podstawie testów przeprowadzonych wcześniej w Instytucie Roberta Kocha w Berlinie, aw przypadku innych próbek surowicy z 28 dni po szczepieniu pierwotnym pozostają w bezpiecznym miejscu do -80 stopni. W czasie proponowanego badania kohorty będą w wieku od 15 do 18 miesięcy do 8 do 9 lat. Te kohorty zapewniają zatem wyjątkową okazję, nie tylko do zbadania spadku poziomu przeciwciał w tym okresie, ale także do określenia optymalnego czasu podania dawki przypominającej po szczepieniu pierwotnym niemowlęcia. Ponadto pozwalają na kompleksowe profilowanie immunologiczne wrodzonych i komórkowych odpowiedzi na szczepienie przeciwko YF w różnych grupach wiekowych, aby wygenerować nowy wgląd w determinanty długoterminowej odporności. Takie dane nigdy nie zostały wygenerowane w populacjach pediatrycznych.

   1.3 Potencjalne ryzyko i korzyści Ryzyko jest niskie, ponieważ jest to już zarejestrowana szczepionka, a dawki przypominające były wcześniej zalecane dla dorosłych bez obaw o bezpieczeństwo. Oczekuje się, że korzyścią będzie dodatkowa ochrona przed zakażeniem żółtą febrą w oparciu o wzrost miana PRNT, ustalonego korelatu ochrony. Uczestnicy mogą również skorzystać z oceny przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego badanie w momencie rejestracji. Jeśli podczas tego badania przesiewowego zostaną wykryte jakiekolwiek dolegliwości zdrowotne, zespół badawczy zapewni wstępne leczenie, a uczestnik zostanie skierowany na stałą opiekę, jeśli będzie to konieczne, do rządowej placówki służby zdrowia.

2. Cele badania Głównym celem tego badania jest ocena, czy dawka przypominająca szczepionki YF jest wymagana u dzieci, które otrzymały pojedynczą dawkę szczepionki YF w okresie niemowlęcym, a jeśli tak, to w jakim wieku ta dawka przypominająca może być najskuteczniej podana.

   Podstawowe • Opisanie bezpieczeństwa i immunogenności dawki przypominającej licencjonowanej szczepionki przeciw żółtej gorączce, podanej trzem różnym grupom wiekowym dzieci, po udokumentowanej dawce pierwotnej szczepionki przeciw żółtej febrze podanej w wieku dziewięciu miesięcy.

   Wtórny

   • Charakterystyka częstości sero-rewersji PRNT przeciw żółtej gorączce (seropozytywnej do seronegatywnej) w okresie od 9 miesięcy do 8 lat po podaniu pojedynczej dawki pierwotnej szczepionki przeciwko żółtej gorączce niemowlętom gambijskim w wieku dziewięciu miesięcy.
   • Profilowanie odpowiedzi immunologicznej na dawkę przypominającą szczepionki YF w celu zbadania mechanizmów leżących u podstaw długowieczności przeciwciał indukowanych szczepionką.

   2.1 Punkty końcowe badania Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest miano PRNT50 po szczepieniu przypominającym zgodnie z odstępami między pierwotnym szczepieniem YF a dawką przypominającą.

3. Projekt badania Proponowane badanie wykorzystuje trzy dobrze scharakteryzowane kohorty niemowląt, z których wszystkie zostały zaszczepione szczepionką Institut Pasteur de Dakar 17D YF w wieku od 9 do 10 miesięcy w ramach badań klinicznych prowadzonych w ramach tematu Szczepionki i odporność w oddziale MRC Gambii w Londyńskiej Szkole Higieny i Medycyny Tropikalnej (MRCG) w ciągu ostatnich kilku lat.

   Bazy danych poprzednich badań, wyniki YF PRNT50 z pierwotnej immunizacji i przechowywane próbki są natychmiast dostępne dla badaczy. Zgodę na przechowywanie próbek i przyszłe prace nad pozostałymi próbkami uzyskano w momencie wstępnej rekrutacji.

   3.1 Rodzaj i projekt badania Jest to badanie kliniczne III fazy mające na celu ustalenie bezpieczeństwa i immunogenności dawki przypominającej zarejestrowanej szczepionki YF u dzieci w różnych grupach wiekowych, po szczepieniu pierwotnym tą samą szczepionką w wieku 9-10 miesięcy.

   Dzieci wcześniej włączone do każdej z trzech historycznych prób szczepień (podsumowanych w Tabeli 1) zostaną odwołane i zaproszone do udziału w badaniu przypominającym. Badacze będą rejestrować się, aż 250 dzieci zostanie zwerbowanych na kohortę. W każdej kohorcie zostanie zapisanych mniej więcej taka sama liczba uczestników płci męskiej i żeńskiej, ale nie zostaną ustalone żadne bezwzględne wartości procentowe.

   Po indywidualnym uczuleniu i uzyskaniu świadomej zgody zostaną zebrane podstawowe dane kliniczne i antropometryczne, a dzieci otrzymają próbkę krwi przed szczepieniem przypominającym (5,0-10 ml w zależności od wieku) dla YF PRNT50. Wszystkie dzieci otrzymają wówczas dawkę przypominającą szczepionki 17D YF produkowanej przez Institut Pasteur de Dakar. Wszystkie szczepionki będą podawane przez zespół MRCG. Dane dotyczące lokalnej i ogólnoustrojowej reaktogenności będą zbierane przez 3 dni. Następnie wszystkie dzieci zostaną ponownie zaproszone w dniu 28 (+7-dniowe okno) na drugą próbkę krwi (5,0-10 ml w zależności od wieku), a PBMC zostaną wyizolowane i przechowywane w tym samym punkcie czasowym. Jeśli na podstawie wstępnych prac laboratoryjnych zostanie ustalone, że w tym punkcie czasowym wymagana będzie mniejsza liczba PBMC, pobrana zostanie tylko surowica dla YF PRNT50 po szczepieniu przypominającym. Mniejsza kohorta w każdej grupie wiekowej zostanie włączona do badania częściowego opisanego poniżej.

   3.2 Badania cząstkowe W celu przeprowadzenia badań biologii systemowej, które dostarczą nowych informacji na temat odpowiedzi immunologicznej YF u dzieci, podgrupy po 30 dzieci w każdej kohorcie również otrzymają zgodę na pobranie kolejnej próbki (maks. 5 ml) w Dniu +7 dla RNASeq lub Dniu +14 dla analizy odpowiedzi komórek T - patrz poniżej. Celem jest włączenie pierwszych 30 kwalifikujących się dzieci z kohorty do badań podrzędnych, po wyrażeniu zgody na formularzu zgody w wersji 1.0. Każde dziecko w tych kohortach otrzyma maksymalnie 3 próbki krwi (do 5 ml w najmłodszej grupie wiekowej, do 10 ml/punkt czasowy w starszych grupach wiekowych).

   Humoralne odpowiedzi immunologiczne:

   Surowica pobrana przed i po szczepieniu YF zostanie oddzielona od próbek skrzepniętej krwi pełnej, podzielona na porcje i zamrożona w temperaturze poniżej -70°C przed analizą w Institut Pasteur w Dakarze lub w Instytucie Roberta Kocha w Berlinie. Ten test nie jest dostępny w Gambii. Surowica poporodowa z badań podstawowych jest już dostępna i bezpiecznie przechowywana dla wszystkich uczestników, a także zostanie przeanalizowana, jeśli dane nie są jeszcze dostępne. Serum zostanie wysłane za pośrednictwem autoryzowanego agenta wysyłkowego IATA. Próbka zapasowa zostanie zatrzymana w MRCG. Miana przeciwciał neutralizujących żółtą febrę zostaną określone za pomocą zwalidowanego testu PRNT, a wyniki zostaną przekazane MRCG do późniejszej analizy.

   Komórkowe odpowiedzi immunologiczne:

   Aby powiązać odpowiedzi serologiczne z pulą pamięci komórek B, testy Elispot komórek B pamięci zostaną przeprowadzone na świeżych lub przechowywanych w banku PBMC z próbek krwi V1 (linia podstawowa) i V2 (D+28) dla wszystkich dzieci, o ile to możliwe. PBMC będą izolowane i przechowywane. Jeżeli na podstawie wstępnych prac laboratoryjnych zostanie ustalone, że w tym momencie wymagana będzie mniejsza liczba PBMC, surowica zostanie pobrana samodzielnie.

   Powszechnie wiadomo, że zarówno odpowiedzi komórek T CD4, jak i CD8 są wywoływane przez szczepienie YF, chociaż ich rola w skuteczności szczepionki nie jest w pełni wyjaśniona. Niedawno opublikowane dane dotyczące dorosłych z sytuacji nieendemicznej wykazały, że zarówno odpowiedź przeciwciał, jak i limfocytów T CD8 może być osłabiona przez szczepionkę przypominającą YF w porównaniu z odpowiedziami pierwotnymi, jednak nie ma danych dotyczących dzieci.

   Badanie to stanowi doskonałą okazję do dalszego zrozumienia wpływu dawki przypominającej na odporność komórkową i jej związku – jeśli taki istnieje – z neutralizującym przeciwciałem YF. Oprócz analiz przeciwciał przed i po szczepieniu przypominającym YF i zachowaniu PBMC, podgrupy dzieci (n=30) w każdej kohorcie badawczej będą zatem pobierane w D+7 lub D+14. W dniu 7 próbki pełnej krwi (1-2 ml) zostaną zebrane do probówek PaxGene i przeanalizowane przy użyciu metodologii RNASeq, niedawno wprowadzonej w Gambii. Ta metoda została niedawno zastosowana do próbek krwi o małej objętości kohorty niemowląt, aby zrozumieć ontogenezę immunologiczną z niespotykanymi dotąd szczegółami i pozwoli nam zbadać, czy odpowiedzi przeciwciał YF na dawkę przypominającą można przewidzieć na podstawie wczesnych sygnatur „omicznych”, jak widać u dorosłych. Do tej pory nie badano tego u dzieci. Próbki D+14 posłużą do badania komórkowych odpowiedzi adaptacyjnych poprzez profilowanie limfocytów T, testy ELISPOT i wieloparametrową cytometrię przepływową przy użyciu ustalonych pul peptydów i markerów aktywacji. Aktywacja komórek T będzie mierzona przy użyciu ekspresji CD69, CD38 i HLA-DR, jak również markera proliferacji Ki67, w komórkach T CD8 i CD4, przy użyciu ostatnio opisanego protokołu. Określenie specyficznych dla antygenu odpowiedzi limfocytów T za pomocą testu ELISPOT wymaga ponownej stymulacji pulami peptydów, które badacze pozyskają komercyjnie na podstawie opublikowanej literatury.

   Wszystkie szczegółowe „omiczne” i komórkowe badania immunologiczne mogą być realizowane w MRCG. Tam, gdzie to możliwe, PBMC zostaną zapisane, aby przetestować hipotezę, że wielkość pozostałych populacji pamięci komórek B wygenerowanych przez pierwotną immunizację YF będzie miała wpływ na obserwowane odpowiedzi przypominające. Wygenerowane dane biologii systemowej dostarczą informacji na temat wzajemnych powiązań między wczesnymi reakcjami wrodzonymi, aktywacją limfocytów T, profilami limfocytów B i funkcjonalnym przeciwciałem. Badacze wykorzystają nowatorskie, integracyjne podejścia biologii systemowej, aby powiązać ze sobą zestawy danych immunologicznych, jak niedawno opublikowali badacze. Jak wykazaliśmy my i inni, podejścia biologii systemowej nie tylko pozwalają na obserwację globalnego obrazu wrodzonych odpowiedzi immunologicznych wywołanych szczepionką, ale mogą być również wykorzystane do przewidywania wielkości późniejszej nabytej odpowiedzi immunologicznej i odkrywania nowych korelatów skuteczności szczepionki . Podejście to nie zostało jeszcze zastosowane do zrozumienia odporności na YF u dzieci i stanowi element eksploracyjny badania.

   3.3 Badane produkty Szczepionka stosowana w tym badaniu przypominającym to licencjonowana szczepionka Institut Pasteur de Dakar 17D YF, która stanowi część krajowego programu EPI Gambii.

   3.3.1 Opis produktów Szczepionka zawiera szczep Rockefeller17D-substrain 204 wirusa żółtej gorączki. Dokładna moc każdej partii jest udostępniana wraz z certyfikatem analizy, który towarzyszy każdej partii, oraz mocą potwierdzoną w momencie wydania, która jest najbliższa wewnętrznej specyfikacji minimalnej. Ta szczepionka jest tą samą szczepionką, którą stosuje krajowy program EPI.

   3.3.2 Formuła, opakowanie i oznakowanie Szczepionka jest dostarczana jako 10-dawkowa fiolka zawierająca liofilizat, który jest rekonstytuowany za pomocą rozcieńczalnika dostarczonego wraz ze szczepionką przez producenta.

   3.3.3 Przechowywanie i stabilność produktu Szczepionkę i rozcieńczalnik należy przechowywać w lodówce w temperaturze od +2 do +8 stopni Celsjusza. Szczepionka jest dostarczana z monitorem fiolki ze szczepionką, który będzie używany do określenia, czy szczepionka jest w stanie do użycia w dowolnym momencie, w tym w przypadku wystąpienia jakichkolwiek odchyleń temperatury.

   3.3.4 Dawkowanie, przygotowanie i podawanie badanych produktów Szczepionki po rekonstytucji należy przechowywać w pojemniku na szczepionki w temperaturze 2-8°C zgodnie z wymaganiami WHO i producenta. Wszelkie niewykorzystane resztki szczepionki po rekonstytucji należy wyrzucić po 6 godzinach. Standardowa dawka wynosi 0,5 ml i jest podawana podskórnie w okolice mięśnia naramiennego przy użyciu standardowych strzykawek do szczepienia (rozmiar igły 25G × 3/4") z kątem wstrzyknięcia 45°.

   3.3.5 Jednoczesne leki/leki Dzieciom, które miały otrzymać dodatkowe szczepionki EPI w okresie włączenia do badania, zostaną one podane po pobraniu próbki krwi w 28 dniu. Szczepionki te będą podawane przez zespół badawczy lub zespół badawczy dopilnuje, aby szczepionki były podawane przez rutynową klinikę EPI na miejscu.

   Żadne szczepionki nie będą podawane jednocześnie ze szczepionkami przeciwko żółtej gorączce.

4. Wybór i wycofanie uczestników

   4.1 Wybór uczestników Badanie obejmie 750 zdrowych dzieci, które otrzymają dawkę przypominającą szczepionki YF. Uczestnicy będą rekrutowani/ponownie kontaktowani spośród wcześniej zarejestrowanych uczestników w każdej z prób szczepionki.

   Po badaniu przesiewowym potencjalnie kwalifikujące się dzieci będą kontynuowane do końca badania, chyba że badanie zostanie przerwane z pewnych powodów. Dziecko może zostać wykluczone z badania w celu pobrania szczepionki i/lub pobrania próbek klinicznych lub dalsze uczestnictwo może zostać uznane za sprzeczne z jego najlepiej pojętym interesem lub w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do szczepienia i/lub pobrania próbek klinicznych. Takie decyzje będą podejmowane przez PI w dyskusji z innymi członkami zespołu badania klinicznego i/lub sponsorem. Dziecko wykluczone w ten sposób zostałoby zastąpione, a zatem nie zmieniłoby to docelowej wielkości próby wynoszącej 750. Jeśli nie ma wystarczającej liczby dzieci z poprzednich kohort, badacze będą dążyć do rekrutacji odpowiednich grup wiekowych ze środowiskowych ośrodków zdrowia. Śledczy spodziewają się, że będzie to raczej wyjątek niż reguła.

   4.2 Kwalifikowalność uczestników Aby móc uczestniczyć w badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczających. Reprezentatywna próba dzieci zostanie wybrana z populacji docelowej.

   Potencjalnie kwalifikujące się dzieci i ich rodzice/opiekunowie zostaną ponownie skontaktowani

   4.2.1 Kryteria włączenia Każde dziecko pasujące do wymaganych kohort wiekowych, które ma udokumentowane otrzymanie dawki pierwotnej szczepionki Institut Pasteur YF 17D w wieku od 9 do 12 miesięcy.

   Udokumentowanym dowodem może być albo poprzedni zapis szczepienia YF z datami w naszych własnych rejestrach badań, jeśli dziecko było poprzednim uczestnikiem, albo udokumentowany dowód na karcie opieki nad niemowlęciem.

   4.2.2 Kryteria wykluczenia • Każde dziecko o wzroście/długości dla wagi z-score -3 lub niższym.

   • Każde dziecko, o którym wiadomo, że ma obniżoną odporność, w tym każde dziecko ze znaną pionową ekspozycją na zakażenie wirusem HIV.

   • Każde dziecko, u którego w przeszłości wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane lub inne przeciwwskazania do wcześniejszego szczepienia przeciw żółtej gorączce.

   • Uczestnicy z ostrą chorobą, w tym nieprawidłowymi parametrami życiowymi lub gorączką > 37,5°C, nie zostaną zaszczepieni w tym dniu, ale mogą zostać zaproszeni na ponowne badanie przesiewowe, gdy wyzdrowieją.

   4.3 Wycofanie się uczestników

   Uczestnik badania zostanie wykluczony z udziału w badaniu, jeżeli:

   • Każde istotne klinicznie zdarzenie niepożądane (AE), współistniejąca choroba lub inny stan lub sytuacja medyczna ma miejsce w taki sposób, że dalszy udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
   • Opracowanie dowolnych kryteriów wykluczenia.

   Więcej informacji na temat przedterminowego rozwiązania umowy przez uczestnika można znaleźć w odpowiedniej sekcji poniżej.

   Uczestnik ma możliwość wycofania się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny.

5. Procedury badawcze i oceny

Aby zapoznać się z przeglądem, zobacz poniższy „Harmonogram wydarzeń”. 5.1 Harmonogram studiów 5.1.1 Identyfikacja uczestników i uczulenie Bazy danych wcześniej przeprowadzonych badań (podsumowane w tabeli 1 powyżej) zostaną udostępnione i przepytane pod kątem potencjalnie dostępnych dzieci zgodnie z grupami wiekowymi w czasie rekrutacji do bieżącego badania przypominającego. Potencjalnie odpowiednie dzieci zgodnie z określonymi kohortami wiekowymi zostaną zidentyfikowane, a dane kontaktowe ich rodzin potwierdzone przez telefon komórkowy. Podczas takich rozmów zostanie potwierdzone, że rodzina chętnie skontaktuje się z nią w celu dalszego badania MRC. Jeśli chęć zaangażowania zostanie potwierdzona, opiekunowi zostaną wyjaśnione ogólne szczegóły badania przypominającego, a opiekun i dziecko zostaną zaproszeni na wizytę uczulającą w ośrodku badań klinicznych lub na wizytę domową w celu udostępnienia dokumentu świadomej zgody. Następnie rodzina zostaje wyznaczona na wizytę w ośrodku badań klinicznych na Wizytę 1.

5.1.2 Wizyta rejestracyjna (wizyta 1) Podczas wizyty 1 procedury świadomej zgody zostaną zakończone, kryteria kwalifikacyjne zostaną potwierdzone, a parametry życiowe i dane antropomorficzne zostaną zebrane. Próbka krwi przed szczepieniem przypominającym zostanie pobrana, a dawka przypominająca szczepionki YF zostanie podana zgodnie z protokołem przez zespół badawczy.

Dziecko będzie obserwowane w klinice przez 30 minut. Po upływie 30 minut pielęgniarka badająca klinicystę potwierdzi, że dziecko czuje się dobrze przed opuszczeniem kliniki.

5.1.3 Kontynuacja Zlecone zdarzenia niepożądane (AE) będą zbierane do dnia 3 włącznie po szczepieniu przypominającym.

W dniu 1 członek zespołu terenowego przeprowadzi wizytę domową w celu oceny i odnotowania wszelkich miejscowych lub ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych, w tym obecności gorączki. Każde dziecko, u którego wystąpiła niepokojąca reakcja miejscowa lub ogólnoustrojowa, zostanie zbadane przez lekarza prowadzącego badanie tego samego dnia lub w ciągu 24 godzin, w zależności od rodzaju skargi. W 2. i 3. dniu po szczepieniu członek zespołu terenowego skontaktuje się telefonicznie z rodziną w celu sprawdzenia wszelkich trwających lub nowych reakcji miejscowych lub ogólnoustrojowych. Jeśli pojawią się jakiekolwiek dodatkowe wątpliwości, zostanie zorganizowana wizyta domowa lub wizyta w klinice, jeśli lekarz prowadzący badanie uzna to za konieczne. Po dniu 3 do końca badania zbierane będą informacje o niepożądanych zdarzeniach niepożądanych. Rodzice zostaną poproszeni o skontaktowanie się z zespołem badawczym i zostaną odpowiednio przejrzeni, a dane dotyczące bezpieczeństwa zostaną zapisane.

Podgrupy immunologiczne:

Odwiedź 1 +7 lub 1 +14:

30 dzieci z każdej kohorty wiekowej zostanie włączonych do badań immunologicznych, które wymagają dodatkowej próbki krwi w dniu 7 (+/-1) lub w dniu 14 (+/-3) po szczepieniu przypominającym. W tym celu dziecko trafi do poradni w celu pobrania krwi – patrz tabela poniżej.

5.1.4 Końcowa wizyta badawcza Podczas końcowej wizyty w dniu 28 (+ 14 dni) dziecko zostanie zbadane i zostanie pobrana kolejna próbka krwi 5-10 ml (5 ml dla dzieci poniżej 5 lat, do 10 ml dla starszych dzieci).

5.2 Oceny badań

5.2.1 Oceny kliniczne Podczas wizyty 1 i wizyty 2 badanie kliniczne, parametry życiowe, wzrost i waga zostaną przeprowadzone i udokumentowane w eCRF.

5.2.2 Oceny laboratoryjne W tym badaniu nie będą pobierane rutynowe próbki krwi do laboratorium klinicznego. Badane próbki krwi zostaną pobrane na V1 i V2 w celu serologii YF i odpowiedzi pamięci komórek B, dla których PBMC zostaną wyizolowane i przechowywane. Jeżeli na podstawie wstępnych prac laboratoryjnych zostanie ustalone, że w tym momencie wymagana będzie mniejsza liczba PBMC, surowica zostanie pobrana samodzielnie.

30 dzieci z każdej kohorty wiekowej zostanie włączonych do badań immunologicznych, które wymagają dodatkowej próbki krwi w dniu 7 (+/-1) lub w dniu 14 (+/-3) po szczepieniu przypominającym. W tym celu dziecko trafi do poradni w celu pobrania krwi.

W dowolnym momencie zostanie pobrane maksymalnie 5 ml krwi od dzieci w wieku poniżej 5 lat, do 10 ml od starszych dzieci.

6 Względy bezpieczeństwa Szczepionki przeciw żółtej gorączce są na ogół wyjątkowo bezpieczne i zostały podane w milionach dawek dorosłym i dzieciom na całym świecie. Istnieją rzadkie doniesienia o poważnych skutkach ubocznych szczepionki przeciwko żółtej gorączce. Częstość występowania tych poważnych „zdarzeń niepożądanych po szczepieniu” (AEFI), gdy szczepionka wywołuje atak na wątrobę, nerki lub układ nerwowy, wynosi od 0 do 0,21 przypadków na 10 000 dawek w regionach, w których żółta febra występuje endemicznie, oraz od 0,09 do 0,4 przypadków na 10 000 dawek w populacjach nienarażonych na kontakt z wirusem.

Ryzyko AEFI jest wyższe u osób z pierwotnym lub wtórnym niedoborem odporności, które w związku z tym zostaną wykluczone z tego badania. Ponadto każde dziecko, u którego w wywiadzie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane po poprzedniej szczepionce przeciwko żółtej gorączce, zostałoby wykluczone z badania przypominającego.

6.1 Metody i czas oceny, rejestracji i analizy parametrów bezpieczeństwa

6.1.1 Zdarzenia niepożądane Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika badania, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z podanymi szczepionkami lub uczestnikiem badania. AE obejmuje zatem każdy niekorzystny i niezamierzony objaw (w tym nieprawidłowy wynik badań laboratoryjnych), objaw lub chorobę występującą w okresie badania. Każde AE, które występuje po immunizacji, można nazwać AE po immunizacji (AEFI).

W tym badaniu prowadzony będzie aktywny nadzór pod kątem miejscowych i/lub ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych po szczepieniu (AEFI) do dnia 3 włącznie po szczepieniu przypominającym. Przy rejestracji takich zdarzeń stosowane będą ustalone kryteria:

6.1.2 Reaktogenność Lokalne zdarzenie niepożądane1 Na podstawie tabeli National Institute of Health, Division of AIDS (DAIDS) do klasyfikacji ciężkości zdarzeń niepożądanych u dorosłych i dzieci — poprawiona wersja 2.1 lipca 2017 r.

6.1.3 Poważne zdarzenia niepożądane (SAE)

AE zostanie uznane za poważne (tj. SAE), jeśli:

• Powoduje śmierć
• Zagraża życiu1
• Wymaga hospitalizacji pacjenta lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji2.
• Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność

Datę rozpoczęcia SAE definiuje się jako dzień spełnienia odpowiednich kryteriów SAE, a nie dzień rozpoczęcia zdarzenia niepożądanego, które następnie przekształciło się w SAE. Datą końcową dla SAE jest dzień, w którym ustąpi ostateczne AE, a NIE dzień, w którym ustąpią kryteria powodujące poważne zdarzenie niepożądane, tj. jeśli pacjent zostaje przyjęty z odwodnieniem wtórnym do zapalenia żołądka i jelit, SAE kończy się dopiero po ustąpieniu biegunki, nawet jeśli niemowlę zostało wypisane ze szpitala kiedyś przed tym. „Śmierć” i „Trwała lub znacząca niepełnosprawność/niezdolność” zostaną określone jako trwające i zostaną zamknięte do celów dalszego zgłaszania po uzyskaniu odpowiednich szczegółów klinicznych (np. przyczyną zgonu), a w przypadku niepełnosprawności/niezdolności do pracy stan uznaje się za stabilny w krótkim okresie.

6.2 Procedury zgłaszania SAE zostanie zgłoszone przez PI sponsorowi i lokalnemu monitorowi bezpieczeństwa w ciągu 24 godzin od poinformowania zespołu badawczego. Raport należy złożyć na wyznaczonym formularzu raportu SAE dla badania. Raporty będą przesyłane pocztą elektroniczną lub za pośrednictwem internetowego formularza zgłoszeniowego - w zależności od SOP MRCG. Raporty uzupełniające będą następnie składane w miarę pojawiania się nowych informacji, aż do zamknięcia SAE lub określenia, że ​​SAE jest w toku.

Zgony występujące w badaniu, niezależnie od tego, czy zostaną uznane za powiązane, czy spodziewane, zostaną zgłoszone przez badacza listownie do wspólnej komisji ds. etyki rządu Gambii/MRCG na ich następnym posiedzeniu.

SAE, które zostaną uznane za związane z produktami badanymi i nieoczekiwane (SUSAR), zostaną zgłoszone listownie przez PI do wspólnej komisji ds. etyki rządu Gambii/MRCG w ciągu 24 godzin.

SAE, które zostaną uznane za związane z produktami badanymi, ale nie są nieoczekiwane, zostaną zgłoszone listownie przez PI do wspólnej komisji ds. etyki rządu Gambii/MRCG w ciągu 15 dni kalendarzowych lub w ciągu 7 dni kalendarzowych, jeśli zdarzenie było śmiertelne lub zagrażało życiu.

Wszystkie SAE będą zgłaszane przez PI do wspólnej komisji ds. etyki rządu Gambii/MRCG w raporcie rocznym. Wszystkie zgony i wszystkie SAE, które zostaną uznane za związane z produktami badanymi, będą zgłaszane do Agencji Kontroli Leków Republiki Gambii przez sponsora. zgodnie z najnowszymi wymaganiami agencji.

Jeśli pojawią się nowe informacje, które mogą zmienić bezpieczeństwo lub przebieg badania, badacz poinformuje na piśmie sponsora, Lokalnego Monitora Bezpieczeństwa, Wspólną Komisję ds. Etyki Rządu Gambii/MRCG oraz Agencję Kontroli Leków Republiki Gambii, gdy tylko zostaną się o tym dowiedzieć i generalnie w ciągu 5 dni kalendarzowych.

6.3 Nadzór nad bezpieczeństwem W tej próbie wykorzystano już licencjonowany produkt, który jest powszechnie używany w Gambii i ma udokumentowane wyniki w zakresie bezpieczeństwa. Produkt znalazł również zastosowanie w szczepieniach przypominających. Badanie jest zatem uważane za obarczone stosunkowo niskim ryzykiem, a biorąc pod uwagę podstawowe dane i krótki czas trwania DSMB nie uważa się za wymagane. Lokalny monitor bezpieczeństwa jest na miejscu i będzie przeglądał lokalne i systemowe AE oraz wszelkie SAE, podobnie jak zespół zarządzający badaniem na bieżąco.

7 Rozważania statystyczne Rozważania dotyczące wielkości próby

Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania są miana PRNT po szczepieniu przypominającym zgodnie z odstępami między pierwotnym szczepieniem YF a dawką przypominającą. Wielkość próby 250 uczestników na kohortę zapewnia precyzję około + 5% w zakresie prawdopodobnych współczynników serokonwersji związanych z dawką przypominającą w trzech różnych punktach czasowych (Tabela 2).

Ta sama wielkość próbki zapewnia również ponad 80% mocy do wykrycia 10% różnicy we wskaźnikach serokonwersji/serorewersji między dwiema różnymi kohortami, przy założeniu, że wskaźnik w jednej z porównywanych kohort wynosi co najmniej 85%. Ponadto ponad 90% mocy do wykrycia 15% różnicy w dowolnych dwóch wskaźnikach serokonwersji/serorewersji.

Eksploracyjne badania immunologiczne:

Nasze poprzednie badania biologii systemowej wykazały, że znaczące różnice w sygnaturach „omicznych” w pierwszym tygodniu życia i według dnia życia były wykrywalne w kohortach niemowląt tak małych jak n = 10 na grupę. Badacze nie mogą obecnie potwierdzić, czy takie „omiczne” zmiany są pouczające w przewidywaniu odpowiedzi na szczepionkę YF u małych dzieci, ale w oparciu o dane podejścia biologii systemowej były pouczające u dorosłych w grupach tak małych jak n = 15. Badacze są zatem przekonani, że grupa licząca 30 osób na podgrupę dostarczy nam wystarczających zbiorów danych nie tylko do zbadania, czy sygnatury „omiczne” u dzieci są również predykcyjne dla humoralnych odpowiedzi na dawkę przypominającą, ale także do zbadania ścieżek i populacji komórkowych zaangażowane w pośredniczenie w korelatach ochrony przed żółtą febrą.