Boostervaccine mod gul feber (BoVY)

1. Baggrundsinformation og begrundelse

   1.2 Baggrundsinformation

   Gul feber (YF) virus er et myggebårent flavivirus, der findes i Afrika syd for Sahara og det tropiske Sydamerika. Virusset forårsager YF, en viral hæmoragisk feber, som kan forebygges med en meget effektiv levende svækket vaccine, men den anses nu for at være en genopstået sygdom på grund af det øgede antal tilfælde i de sidste 30 år.

   I de fleste endemiske lande på tværs af Afrika syd for Sahara og Sydamerika administreres YF-vaccinen sammen med andre Expanded Program on Immunization (EPI) vacciner, inklusive den første mæslingeholdige vaccine (MCV1), i en alder af ni til 12 måneder. Adskillige nylige publikationer fra Afrika og Brasilien har rejst tvivl om, at en enkelt dosis YF-vaccine vil give langvarig immunitet: i en kohorte vaccineret omkring ni måneders alderen i Ghana som del af et klinisk forsøg med meningokokvaccine, seropositivitet, målt ved mikroneutralisering assay, var faldet fra allerede lave 73 % 28 dage efter primær vaccination til 28 % efter 2,3 år. Dette tal var steget til 43% med seks år - måske som følge af naturlig eksponering eller uregistreret re-vaccination. Vores egne data fra prøver indsamlet i Gambia og Mali 6 år efter primær YF-vaccination administreret via det rutinemæssige EPI-program viste, at 22,2 % af en kohorte på 467 børn havde upåviselige antistofkoncentrationer, mens yderligere 7,5 % afslørede koncentrationer under tærsklen for seropositivitet på 0,5 IE /ml, hvilket bekræfter et væsentligt langsigtet fald i immunitet i forhold til det tidlige udfald af vaccination. Tværsnitsundersøgelser i Brasilien, herunder ni måneder til 12-årige, har på lignende måde beskrevet et progressivt fald i seropositivitetsraterne fra 87 % inden for de første seks måneder efter vaccination til 42 % ved seks til otte år. Det er fortsat vanskeligt direkte at koble de faldende titre til den faktiske forekomst af nye tilfælde af YF-sygdom, da detaljeret immuniseringshistorie og især PRN-titere ikke er tilgængelige i observationsstudier af nye tilfælde, og der aldrig er blevet udført nogen effektundersøgelse. Det er dog generelt accepteret, at høje titre af YF-antistoffer beskytter mod sygdom. De lave resterende titre hos små børn er derfor en legitim grund til bekymring.

   1.2 Begrundelse På trods af, at vaccinen har haft stor succes med at reducere sygdomsrisikoen, betragtes YF som en genopstået sygdom på grund af det øgede antal tilfælde i de sidste 30 år. Indtil 2014 blev vaccinen anbefalet at blive givet med boostere hvert 10. år, men i 2014 anbefalede Verdenssundhedsorganisationen fjernelse af boosterdoser for alle undtagen særlige populationer. Der er blevet sat spørgsmålstegn ved denne anbefaling, og der har været rapporter om faldende antistoftitere hos voksne over tid og på det seneste også i pædiatriske populationer. Manglen på langtidsundersøgelser af neutraliserende antistoffer fremkaldt hos vaccinerede spædbørn er blevet identificeret som en vidensmangel i forhold til behovet for boosterdoser af gul feber-vaccinen. Baseret på disse nye data er efterforskerne nødt til at fastslå, om spædbørn, der modtog en primær dosis af en gul feber-vaccine ved ni måneders alderen, i overensstemmelse med EPI-anbefalinger, sandsynligvis vil kræve en boosterdosis af vaccinen for at sikre langsigtet beskyttelse.

   Efterforskerne har en unik mulighed for at løse disse spørgsmål om timing og immunogenicitet, som er af betydning for folkesundheden: Det foreslåede forsøg udnytter tre velkarakteriserede kohorter af spædbørn i Gambia, som alle blev vaccineret med Institut Pasteur de Dakar 17D YF-vaccinen ved ni til 10 måneders alderen inden for. kliniske forsøg køres på MRC Unit Gambia ved London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG). Detaljer om de anvendte vaccinepartier og andre metadata, herunder antropometriske målinger og andre sundhedsindeks relateret til spædbørnene på vaccinationstidspunktet, er tilgængelige. Disse forsøg er opsummeret i tabellen nedenfor og blev alle udført med etisk godkendelse på MRC-enheden i Gambia og har allerede samtykke til fremtidig brug af data og lagrede prøver i de originale ICD'er.

   For de fleste børn i disse kohorter er de indledende serologiske responser på vaccinen allerede dokumenteret fra analyser tidligere udført på Robert Koch Institute i Berlin, og for andre forbliver serumprøver fra 28 dage efter den primære immunisering i sikker opbevaring -80. På tidspunktet for den foreslåede undersøgelse vil kohorterne variere i alder fra mellem 15 og 18 måneder til mellem otte og ni år. Disse kohorter giver derfor en enestående mulighed, ikke kun for at undersøge antistoffald over denne tidsperiode, men også for at bestemme den optimale timing af en boosterdosis efter spædbarnspriming. Derudover giver de mulighed for omfattende immunprofilering af medfødte og cellulære responser på YF-vaccination i de forskellige aldersgrupper for at generere ny indsigt i determinanter for langsigtet immunitet. Sådanne data er aldrig blevet genereret i pædiatriske populationer.

   1.3 Potentielle risici og fordele Risiciene er lave, da dette er en allerede godkendt vaccine, og boostere er tidligere blevet anbefalet til voksne uden sikkerhedsproblemer. Fordelen forventes at være yderligere beskyttelse mod gul feber-infektion baseret på en stigning i PRNT-titre, den etablerede beskyttelseskorrelat. Deltagerne kan også drage fordel af at blive vurderet af en undersøgelseskliniker på tidspunktet for tilmeldingen. Skulle der blive identificeret nogen helbredsproblemer under denne screening, vil den indledende behandling blive leveret af undersøgelsesteamet, og deltageren vil blive henvist til løbende pleje, hvis dette er nødvendigt, på en offentlig sundhedsfacilitet.

2. Undersøgelsens formål Hovedformålet med dette forsøg er at vurdere, om en YF-boosterdosis er påkrævet for børn, der modtog en enkelt dosis YF-vaccination som spædbarn, og i givet fald, i hvilken alder denne boosterdosis kan være mest effektiv at administrere.

   Primær • At beskrive sikkerheden og immunogeniciteten af ​​en boosterdosis af en godkendt gul feber-vaccine administreret til 3 forskellige alderskohorter af børn, efter en dokumenteret primær dosis af en gul feber-vaccine administreret ved ni måneders alderen.

   Sekundær

   • At karakterisere hastigheden af ​​gul feber PRNT sero-reversion (seropositiv til seronegativ) over en periode på 9 måneder til 8 år efter en enkelt primær dosis gul feber-vaccine administreret til gambiske spædbørn i en alder af ni måneder.
   • At profilere immunresponset på boosterdosis af YF-vaccine for at udforske de underliggende mekanismer for levetiden af ​​vaccine-induceret antistof.

   2.1 Undersøgelsens endepunkter Det primære endepunkt for denne undersøgelse er PRNT50-titrene efter boostervaccination i henhold til intervaller mellem primær YF-vaccination og boosterdosis.

3. Undersøgelsesdesign Den foreslåede undersøgelse udnytter tre velkarakteriserede kohorter af spædbørn, som alle blev vaccineret med Institut Pasteur de Dakar 17D YF-vaccinen i en alder af ni til 10 måneder inden for kliniske forsøg, der køres inden for Vaccines & Immunity Theme på MRC-enheden Gambia ved London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) i løbet af de sidste par år.

   Databaserne for de tidligere forsøg, YF PRNT50-resultater fra den primære immunisering og lagrede prøver er umiddelbart tilgængelige for efterforskerne. Samtykke til prøveopbevaring og fremtidigt arbejde med resterende prøver blev opnået på tidspunktet for den første rekruttering.

   3.1 Type af undersøgelse og design Dette er et klinisk fase 3-forsøg for at fastslå sikkerheden og immunogeniciteten af ​​en boosterdosis af licenseret YF-vaccine hos børn i forskellige aldersgrupper, efter primær immunisering med den samme vaccine i alderen 9-10 måneder.

   Børn, der tidligere er tilmeldt hvert af de tre historiske vaccineforsøg (opsummeret i tabel 1), vil blive kaldt tilbage og inviteret til deltagelse i boosterundersøgelsen. Efterforskerne vil tilmelde sig, indtil 250 børn er blevet rekrutteret pr. kohorte. Et nogenlunde lige antal mandlige og kvindelige deltagere vil blive tilmeldt hver kohorte, men der vil ikke blive fastsat absolutte procenttal.

   Efter individuel sensibilisering og informeret samtykke vil grundlæggende kliniske og antropometriske data blive indsamlet, og børn vil få en præ-booster-blodprøve (5,0-10 ml afhængig af alder) opnået for YF PRNT50. Alle børn vil derefter modtage en boosterdosis af 17D YF-vaccinen fremstillet af Institut Pasteur de Dakar. Alle vacciner vil blive administreret af MRCG-teamet. Lokale og systemiske reaktogenicitetsdata vil blive anmodet om i 3 dage. Alle børn vil derefter blive inviteret tilbage på dag 28 (+7-dages vindue) til en anden blodprøve (5,0-10 ml afhængig af alder), og PBMC vil blive isoleret og opbevaret på samme tidspunkt. Hvis det, baseret på indledende laboratoriearbejde, bestemmes, at et mindre antal PBMC vil være påkrævet på dette tidspunkt, vil der kun blive indsamlet serum til post-booster YF PRNT50. En mindre kohorte i hver aldersgruppe vil blive tilmeldt delstudiet beskrevet nedenfor.

   3.2 Delundersøgelser For at udføre systembiologiske undersøgelser, som vil give ny indsigt i YF-immunresponser hos børn, vil undergrupper på 30 børn i hver kohorte også få samtykke til en yderligere prøve (max. 5 ml) på enten dag +7 for RNASeq eller dag +14 for analyse af T-celleresponser - se nedenfor. Målet er at tilmelde de første 30 berettigede børn pr. kohorte i delstudierne efter samtykke givet på samtykkeformular version 1.0. Ethvert barn i disse kohorter vil have maksimalt 3 blodprøver (op til 5 ml i den yngste aldersgruppe, op til 10 ml/tidspunkt i de ældre aldersgrupper).

   Humorale immunresponser:

   Serum indsamlet før og efter YF-vaccination vil blive adskilt fra koagulerede fuldblodsprøver, uddelt og frosset ved under -70°C før analyse på enten Institut Pasteur i Dakar eller på Robert Koch Instituttet i Berlin. Denne analyse er ikke tilgængelig i Gambia. Post-primært serum fra de primære undersøgelser er allerede tilgængeligt og sikkert opbevaret for alle deltagere og vil også blive analyseret, hvor data ikke allerede er tilgængelige. Serum vil blive sendt med en IATA-kvalificeret forsendelsesagent. En reserveprøve vil blive opbevaret på MRCG. Gul feber-neutraliserende antistoftitre vil blive bestemt ved et valideret PRNT-assay, og resultaterne leveres til MRCG til efterfølgende analyse.

   Cellulære immunresponser:

   For at relatere de serologiske responser til B-cellehukommelsespuljen, vil Memory B-celle Elispot-assays blive udført på friske eller bankede PBMC fra V1 (baseline) og V2 (D+28) blodprøver for alle børn, hvor det er muligt. PBMC vil blive isoleret og opbevaret. Hvis det, baseret på indledende laboratoriearbejde, bestemmes, at et mindre antal PBMC vil være påkrævet på dette tidspunkt, vil serum blive indsamlet alene.

   Det er veletableret, at både CD4- og CD8-T-celleresponser fremkaldes af YF-vaccination, selvom deres rolle i vaccinens effektivitet ikke er fuldstændig afklaret. Nyligt offentliggjorte data hos voksne fra en ikke-endemisk indstilling har vist, at både antistof- og CD8-T-celleresponser kan blive svækket af en YF-boostervaccine sammenlignet med primære responser, men der er ingen data hos børn.

   Denne undersøgelse giver en glimrende mulighed for yderligere at forstå virkningen af ​​en boosterdosis på cellulær immunitet og dens sammenhæng - hvis nogen - til neutraliserende YF-antistof. Ud over antistofanalyser før og efter YF boostervaccination og besparelse af PBMC, vil der derfor blive udtaget prøver af undergrupper af børn (n=30) i hver studiekohorte enten ved D+7 eller D+14. På dag 7 vil fuldblodsprøver (1-2 ml) blive opsamlet i PaxGene-rør og analyseret ved hjælp af RNASeq-metoden, der for nylig er etableret i Gambia. Denne metode blev for nylig anvendt på små mængder blodprøver af en spædbarnskohorte for at forstå immunontogeni i hidtil uset detalje og vil give os mulighed for at undersøge, om YF-antistofresponser på boosteren kan forudsiges af tidlige "omiske" signaturer, som det ses hos voksne. Til dato er dette ikke blevet undersøgt hos børn. D+14 prøver vil tjene til at studere cellulære adaptive responser i via T-celleprofilering, ELISPOT-assays og multi-parameter flowcytometri ved hjælp af etablerede peptidpuljer og aktiveringsmarkører. T-celleaktivering vil blive målt ved hjælp af ekspressionen af ​​CD69, CD38 og HLA-DR samt proliferationsmarkøren Ki67, i CD8- og CD4-T-celler, ved hjælp af en protokol, der for nylig er beskrevet. Bestemmelsen af ​​antigenspecifikke T-celleresponser via ELISPOT kræver re-stimulering med peptidpuljer, som efterforskerne vil skaffe kommercielt baseret på den publicerede litteratur.

   Alle detaljerede "omiske" og cellulære immunundersøgelser kan implementeres på MRCG. Hvor det er muligt, vil PBMC blive gemt for at teste hypotesen om, at størrelsen af ​​resterende B-cellehukommelsespopulationer genereret ved primær YF-immunisering vil påvirke de observerede booster-responser. De genererede systembiologidata vil give indsigt i det indbyrdes forhold mellem tidlige medfødte responser, T-celleaktivering, B-celleprofiler og funktionelt antistof. Efterforskerne vil bruge nye systembiologiske integrative tilgange til at relatere immundatasættene, som for nylig blev offentliggjort af efterforskerne. Som det er blevet vist af os og andre, tillader systembiologiske tilgange ikke kun observation af et globalt billede af vaccine-inducerede medfødte immunresponser, men kan også bruges til at forudsige størrelsen af ​​den efterfølgende adaptive immunrespons og afdække nye korrelater af vaccinens effektivitet . Denne tilgang er endnu ikke blevet anvendt til at forstå YF-immunitet hos børn og er et udforskende element i forsøget.

   3.3 Undersøgelsesprodukter Vaccinen, der skal bruges i dette boosterstudie, er den licenserede Institut Pasteur de Dakar 17D YF-vaccine, som er en del af Gambias nationale EPI-program.

   3.3.1 Beskrivelse af produkter Denne vaccine indeholder Rockefeller17D-understammen 204 af gul feber-virus. Den nøjagtige styrke af hver batch frigives med analysecertifikatet, der ledsager hver batch, og styrken bekræftet på udgivelsestidspunktet nærmest den interne minimumsspecifikation. Denne vaccine er den samme vaccine, der bruges af det nationale EPI-program.

   3.3.2 Formulering, emballering og mærkning Denne vaccine præsenteres som et hætteglas med 10 doser med frysetørret indhold, som er rekonstitueret med et fortyndingsmiddel, som leveres sammen med vaccinen af ​​producenten.

   3.3.3 Produktopbevaring og stabilitet Vaccinen og fortynderen skal opbevares ved køleskabstemperatur mellem +2/+8 grader Celsius. Vaccinen leveres med en Vaccine Vial Monitor, som vil blive brugt til at bestemme, om vaccinen er i en tilstand til at blive brugt på et hvilket som helst tidspunkt, herunder hvis der skulle opstå temperaturafvigelser.

   3.3.4 Dosering, klargøring og administration af forsøgsprodukter Rekonstituerede vacciner skal opbevares i en vaccinebærer ved 2-8°C i henhold til WHO og producentens krav. Enhver resterende rekonstitueret vaccine, der ikke er brugt, skal kasseres efter 6 timer. Standarddosis er 0,5 ml og administreres subkutant i deltoideusområdet ved hjælp af standardvaccinationssprøjter (nålestørrelse 25G × 3/4") med en injektionsvinkel på 45°.

   3.3.5 Samtidig medicin/behandlinger Børn, der får yderligere EPI-vacciner i løbet af deres tilmeldingsperiode til undersøgelsen, vil få dem indgivet efter blodprøven på dag 28. Disse vacciner vil enten blive administreret af undersøgelsesholdet, eller undersøgelsesholdet vil sikre, at vaccinerne gives gennem den rutinemæssige EPI-klinik på stedet.

   Ingen vacciner vil blive givet samtidig med gul feber-vaccinerne.

4. Udvælgelse og udmeldelse af deltagere

   4.1 Udvælgelse af deltagere Undersøgelsen vil rekruttere 750 raske børn til at modtage boosterdosis af YF-vaccine. Deltagerne vil blive rekrutteret/genoptaget fra de tidligere tilmeldte deltagere i hvert af vaccineforsøgene.

   Efter screening vil potentielt kvalificerede børn fortsætte indtil afslutningen af ​​undersøgelsen, medmindre forsøget stoppes af en eller anden grund. Et barn kan blive udelukket fra forsøget med henblik på vaccination og/eller klinisk prøveudtagning eller løbende deltagelse anses for at være imod deres bedste interesser, eller hvis der er identificeret en kontraindikation mod vaccination og/eller mod udtagning af kliniske prøver. Sådanne beslutninger vil blive truffet af PI i diskussion med andre medlemmer af det kliniske forsøgsteam og/eller sponsor. Et barn, der udelukkes på denne måde, ville blive erstattet, og dette ville derfor ikke ændre målprøvestørrelsen på 750. Hvis der ikke er nok børn fra de tidligere kohorter til rådighed, vil efterforskerne sigte mod at rekruttere passende aldersgrupper fra lokale sundhedscentre. Efterforskerne forventer, at dette er en undtagelse snarere end reglen.

   4.2 Deltageres berettigelse Deltagere skal opfylde alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne for at være berettiget til at deltage i forsøget. Et repræsentativt udvalg af børn vil blive rekrutteret fra målgruppen.

   Potentielt kvalificerede børn og deres forældre/værge vil blive kontaktet igen

   4.2.1 Inklusionskriterier Ethvert barn, der passer til de påkrævede aldersgrupper, og som har dokumenteret dokumentation for at have modtaget en primær dosis af Institut Pasteur YF 17D-vaccinen mellem 9 og 12 måneders alderen.

   Dokumenteret dokumentation kan enten være en tidligere registrering af YF-vaccination med datoer i vores egne forsøgsregistre, hvis barnet var en tidligere deltager eller dokumenteret bevis på spædbørnskortet.

   4.2.2 Eksklusionskriterier • Ethvert barn med en højde/længde for vægt z-score på -3 eller derunder.

   • Ethvert barn, der vides at være immunkompromitteret, inklusive ethvert barn med kendt vertikal eksponering for HIV-infektion.

   • Ethvert barn med en historie med alvorlige bivirkninger eller anden kontraindikation til tidligere gul feber-vaccination.

   • Deltagere, der har en akut sygdom, herunder unormale vitale tegn eller feber på > 37,5°C, vil ikke blive vaccineret på dagen, men kan blive inviteret tilbage til genscreening, når de er blevet raske.

   4.3 Udmeldelse af deltagere

   En undersøgelsesdeltager vil blive afbrudt fra at deltage i undersøgelsen, hvis:

   • Enhver klinisk signifikant bivirkning (AE), interkurrent sygdom eller anden medicinsk tilstand eller situation opstår, således at fortsat deltagelse i undersøgelsen ikke ville være i deltagerens bedste interesse.
   • Udvikling af eventuelle udelukkelseskriterier.

   For yderligere detaljer om deltagerens for tidlige opsigelse se tilsvarende afsnit nedenfor.

   Deltagerne kan til enhver tid trække sig fra undersøgelsen uden at angive en grund.

5. Studieprocedurer og evalueringer

For en oversigt se nedenstående "Begivenhedsplan". 5.1 Studieskema 5.1.1 Emneidentifikation og sensibilisering Databaserne for de tidligere udførte forsøg (opsummeret i tabel 1 ovenfor) vil blive tilgået og forhørt for potentielt tilgængelige børn i henhold til aldersgrupper på tidspunktet for rekruttering til den aktuelle boosterundersøgelse. Potentielt egnede børn i henhold til de angivne alderskohorter vil blive identificeret og kontaktoplysninger for deres familier bekræftet via mobiltelefonopkald. Under sådanne opkald vil det blive bekræftet, at familien er glade for at blive kontaktet for en yderligere MRC-undersøgelse. Hvis villigheden til at engagere sig bekræftes, forklares de brede detaljer i boosterundersøgelsen for omsorgsgiveren, og omsorgspersonen og barnet vil enten blive inviteret til et sensibiliseringsbesøg på det kliniske forsøgssted eller via et hjemmebesøg for at dele det informerede samtykkedokument. Familien får derefter en aftale om at deltage i det kliniske forsøgssted for besøg 1.

5.1.2 Tilmeldingsbesøg (besøg 1) Ved besøg 1 vil procedurerne for informeret samtykke blive gennemført, og berettigelseskriterierne vil blive bekræftet, vitale tegn og antropomorfe data vil blive indsamlet. Pre-booster-blodprøven vil blive indsamlet, og booster-dosis af YF-vaccinen administreres i henhold til protokol af undersøgelsesholdet.

Barnet vil blive observeret i klinikken i 30 minutter. Efter 30 minutter vil det blive bekræftet af en sygeplejerske til at studere klinikeren, at barnet forbliver et godt stykke tid før det forlader klinikken.

5.1.3 Opfølgning Anmodede bivirkninger (AE) vil blive indsamlet til og med dag 3 efter boostervaccinationen.

På dag 1 vil et medlem af feltholdet foretage et hjemmebesøg for at vurdere og registrere enhver lokal eller systemisk AE, herunder tilstedeværelsen af ​​feber. Ethvert barn med et lokalt eller systemisk problem vil blive gennemgået af en undersøgelseslæge samme dag eller inden for 24 timer i henhold til klagens art. På dag 2 og 3 efter vaccination vil et medlem af feltteamet kontakte familien telefonisk for at følge op på enhver igangværende eller ny lokal eller systemisk reaktion. Hvis der er yderligere bekymringer, vil der blive arrangeret et hjemmebesøg eller klinikbesøg, som det skønnes nødvendigt af undersøgelsesklinikeren. Efter dag 3 indtil afslutningen af ​​undersøgelsen vil uønskede bivirkninger blive indsamlet. Forældre vil blive bedt om at kontakte undersøgelsesteamet og vil blive gennemgået i overensstemmelse hermed og registreret sikkerhedsdata.

Immunologi undergrupper:

Besøg 1 +7 eller 1 +14:

30 børn pr. alderskohorte vil blive inkluderet i de immunologiske delstudier, som kræver en yderligere blodprøve på enten dag 7 (+/-1) eller dag 14 (+/-3) efter boostervaccinationen. Til dette formål vil barnet komme til klinikken for at tage blodprøver - se nedenstående tabel.

5.1.4 Afsluttende undersøgelsesbesøg Ved det sidste besøg på dag 28 (+ 14 dage) vil barnet blive undersøgt, og der vil blive udtaget en yderligere blodprøve på 5-10 ml (5 ml for børn under 5 år, op til 10 ml for ældre børn).

5.2 Studieevalueringer

5.2.1 Kliniske evalueringer Under besøg 1 og besøg 2 vil klinisk undersøgelse, vitale tegn, højde og vægt blive udført og dokumenteret i eCRF.

5.2.2 Laboratorieevalueringer Der vil ikke blive indsamlet rutinemæssige kliniske laboratorieblodprøver i denne undersøgelse. Forskningsblodprøverne vil blive indsamlet på V1 og V2 for YF-serologi og B-cellehukommelsesresponser, for hvilke PBMC vil blive isoleret og opbevaret. Hvis det, baseret på indledende laboratoriearbejde, bestemmes, at et mindre antal PBMC vil være påkrævet på dette tidspunkt, vil serum blive indsamlet alene.

30 børn pr. alderskohorte vil blive inkluderet i de immunologiske delstudier, som kræver en yderligere blodprøve på enten dag 7 (+/-1) eller dag 14 (+/-3) efter boostervaccinationen. Til dette formål vil barnet komme til klinikken for at tage blodprøver.

På ethvert tidspunkt vil der maksimalt blive indsamlet 5 ml blod fra børn under 5 år, op til 10 ml fra ældre børn.

6 Sikkerhedsovervejelser Gul febervacciner er generelt usædvanligt sikre og er blevet givet i millioner af doser til voksne og børn over hele verden. Der har været sjældne rapporter om alvorlige bivirkninger fra gul feber-vaccinen. Hyppigheden for disse alvorlige 'bivirkninger efter immunisering' (AEFI), når vaccinen fremkalder et angreb på leveren, nyrerne eller på nervesystemet, er mellem 0 og 0,21 tilfælde pr. 10.000 doser i områder, hvor gul feber er endemisk, og fra 0,09 til 0,4 tilfælde pr. 10 000 doser i populationer, der ikke er udsat for virussen.

Risikoen for AEFI er højere for personer med primær eller sekundær immundefekt, som derfor vil blive udelukket fra denne undersøgelse. Derudover vil ethvert barn med en anamnese med alvorlige bivirkninger i forhold til den tidligere gule feber-vaccine blive udelukket fra boosterundersøgelsen.

6.1 Metoder og timing til vurdering, registrering og analyse af sikkerhedsparametre

6.1.1 Uønskede hændelser En bivirkning (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse hos en forsøgsdeltager, som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med hverken de administrerede vacciner eller forsøgsdeltageren. En AE inkluderer derfor ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (inklusive et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der opstår i undersøgelsesperioden. Enhver AE, der forekommer efter en immunisering, kan betegnes som en AE efter en immunisering (AEFI).

Til dette forsøg vil der være aktiv overvågning for lokale og/eller systemiske bivirkninger efter immunisering (AEFI) til og med dag 3 efter boostervaccinationen. Etablerede kriterier vil blive brugt til at registrere sådanne hændelser:

6.1.2 Reaktogenicitet Lokal anmodet uønsket hændelse1 Baseret på National Institute of Health, Division of AIDS (DAIDS) tabel for graduering af sværhedsgraden af ​​voksne og pædiatriske bivirkninger – korrigeret version 2.1 juli 2017

6.1.3 Alvorlige bivirkninger (SAE)

En AE vil blive anset for at være alvorlig (dvs. SAE) Hvis:

• Det resulterer i døden
• Er livstruende 1
• Kræver i patientindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse2.
• Resulterer i vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse

Startdatoen for en SAE er defineret som den dag, hvor de relevante SAE-kriterier blev opfyldt, ikke den dag, hvor en AE, der efterfølgende udviklede sig til en SAE, begyndte. Slutdatoen for en SAE er den dag, hvor den endelige AE forsvinder IKKE den dag, hvor kriterierne, der gør AE alvorlige, forsvinder, dvs. hvis en artikpanse indlægges med dehydrering sekundært til gastroenteritis, slutter SAE først, når diarréen forsvinder, selvom spædbarnet er blevet udskrevet engang før dette. "Dødsfald" og "Vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet" vil blive defineret som igangværende og vil blive lukket med henblik på yderligere rapportering, når relevante kliniske detaljer er blevet fanget (f.eks. dødsårsag), og i tilfælde af invaliditet/uarbejdsdygtighed anses tilstanden for stabil på kort sigt.

6.2 Rapporteringsprocedurer SAE vil blive rapporteret af PI til sponsoren og den lokale sikkerhedsmonitor inden for 24 timer efter, at investigatorteamet er blevet opmærksomme. Rapporten skal indsendes på den udpegede SAE-rapporteringsformular for forsøget. Rapporterne vil blive indsendt via e-mail eller via online-rapporteringsformularen, afhængigt af MRCG SOP'er. Opfølgningsrapporter vil efterfølgende blive indsendt, efterhånden som nye oplysninger bliver tilgængelige, indtil SAE lukkes eller defineres som igangværende.

Dødsfald, der forekommer i retssagen, uanset om de vurderes at være relateret eller forventes, vil blive rapporteret af efterforskeren ved brev til Gambias regering/MRCG fælles etiske komité på deres næste møde.

SAE, der vurderes at være relateret til undersøgelsesprodukter og uventede (SUSAR), vil blive rapporteret pr. brev af PI til Gambias regering/MRCG Joint ethics Committee inden for 24 timer.

SAE, der vurderes at være relateret til forsøgsprodukter, men ikke uventede, vil blive rapporteret ved brev fra PI til Gambias regering/MRCG Joint etisk komité inden for 15 kalenderdage eller inden for 7 kalenderdage, hvis hændelsen er dødelig eller livstruende.

Alle SAE vil blive rapporteret af PI til Gambias regering/MRCG fælles etiske komité i årsrapporten Alle dødsfald og alle SAE, der vurderes at være relateret til forsøgsprodukter, vil blive rapporteret til Republikken Gambias Medicines Control Agency af sponsoren i henhold til de seneste krav fra bureauet.

Hvis nye oplysninger bliver tilgængelige, som kan ændre sikkerheden eller udførelsen af ​​forsøget, vil investigator skriftligt informere sponsoren, den lokale sikkerhedsmonitor, Gambias regering/MRCG Joint Ethics Committee og Republikken Gambias Medicines Control Agency, så snart de blive opmærksomme og generelt inden for 5 kalenderdage.

6.3 Sikkerhedstilsyn Dette forsøg bruger et allerede licenseret produkt, der er almindeligt i Gambia med en etableret sikkerhedsregistrering. Produktet er også blevet brugt til boostervaccinationer. Forsøget anses derfor for at være relativt lavrisiko, og i betragtning af baggrundsdataene og den korte varighed, en DSMB vurderes ikke at være nødvendig. En lokal sikkerhedsmonitor er på plads og vil gennemgå lokale og systemiske AE'er og eventuelle SAE'er, ligesom forsøgets ledelsesteam løbende vil.

7 Statistiske overvejelser Overvejelser om prøvestørrelse

Det primære endepunkt for denne undersøgelse er PRNT-titrene efter boostervaccination i henhold til intervaller mellem primær YF-vaccination og boosterdosis. En stikprøvestørrelse på 250 deltagere pr. kohorte giver en præcision på omkring + 5 % over en række plausible serokonverteringsrater forbundet med boosting på de tre forskellige tidspunkter (tabel 2).

Den samme stikprøvestørrelse giver også over 80 % kraft til at detektere en 10 % forskel i serokonverterings-/seroreversionsraterne mellem to forskellige kohorter, forudsat at frekvensen i en af ​​kohorterne sammenlignet med mindst 85 %. Også over 90 % effekt til at detektere en 15 % forskel i to vilkårlige serokonverterings-/seroreversionsrater.

Eksplorative immunologiske undersøgelser:

Vores tidligere systembiologiske undersøgelser viste, at signifikante forskelle i "omiske" signaturer i løbet af den første leveuge og i henhold til levedagen kunne påvises i kohorter af spædbørn så små som n=10 pr. gruppe. Forskerne kan i øjeblikket ikke bekræfte, om sådanne "omiske" ændringer er informative til at forudsige svar på YF-vaccine hos små børn, men baseret på dataene var systembiologiske tilgange informative hos voksne i gruppestørrelser så små som n=15. Efterforskerne er derfor overbeviste om, at en gruppestørrelse på 30 pr. undergruppe vil give os tilstrækkelige datasæt til ikke kun at undersøge, om "omiske" signaturer hos børn også forudsiger humorale reaktioner på boosteren, men også til at udspørge veje og cellulære populationer involveret i at formidle korrelater af beskyttelse mod gul feber.