Posilovací vakcína proti žluté zimnici (BoVY)

1. Základní informace a zdůvodnění

   1.2 Základní informace

   Virus žluté zimnice (YF) je flavivirus přenášený komáry, který se vyskytuje v subsaharské Africe a tropické Jižní Americe. Virus způsobuje YF, virovou hemoragickou horečku, které lze předejít vysoce účinnou živou oslabenou vakcínou, avšak nyní je považován za znovu se objevující onemocnění kvůli zvýšeným počtům případů za posledních 30 let.

   Ve většině endemických zemí v subsaharské Africe a Jižní Americe je vakcína proti YF podávána spolu s dalšími vakcínami rozšířeného programu imunizace (EPI), včetně první vakcíny obsahující spalničky (MCV1), ve věku 9 až 12 měsíců. Několik nedávných publikací z Afriky a Brazílie vyvolalo pochybnosti o tom, že jediná dávka vakcíny proti YF zajistí dlouhodobou imunitu: v kohortě očkované ve věku kolem devíti měsíců v Ghaně v rámci klinické studie meningokokové vakcíny byla séropozitivita měřená mikroneutralizací. 28 dní po základní vakcinaci na 28 % po 2,3 letech. Toto číslo se do šesti let zvýšilo na 43 % – možná v důsledku přirozené expozice nebo neevidovaného přeočkování. Naše vlastní data ze vzorků odebraných v Gambii a Mali 6 let po primární vakcinaci proti YF podané prostřednictvím rutinního programu EPI ukázala, že 22,2 % z kohorty 467 dětí mělo nedetekovatelné koncentrace protilátek a dalších 7,5 % odhalilo koncentrace pod prahem séropozitivity 0,5 IU /ml, což potvrzuje podstatný dlouhodobý pokles imunity vzhledem k časnému výsledku vakcinace. Průřezové studie v Brazílii, včetně devítiměsíčních až dvanáctiletých dětí, podobně popsaly progresivní pokles míry séropozitivity z 87 % během prvních šesti měsíců po očkování na 42 % po šesti až osmi letech. Zůstává obtížné přímo spojit klesající titry se skutečným výskytem nových případů onemocnění YF, protože podrobná historie imunizace a zejména titry PRN nejsou k dispozici v observačních studiích nových případů a žádná studie účinnosti nebyla nikdy provedena. Obecně se však uznává, že vysoké titry protilátek proti YF chrání před onemocněním. Nízké zbytkové titry u malých dětí jsou proto oprávněným důvodem k obavám.

   1.2 Odůvodnění Přestože je vakcína velmi úspěšná při snižování rizika onemocnění, je YF považována za znovu se objevující onemocnění kvůli zvýšenému počtu případů za posledních 30 let. Do roku 2014 bylo doporučeno podávat vakcínu s posilovacími dávkami každých 10 let, ale v roce 2014 Světová zdravotnická organizace doporučila odstranění posilovacích dávek pro všechny kromě speciálních populací. Toto doporučení bylo zpochybněno a v průběhu času byly hlášeny klesající titry protilátek u dospělých a v poslední době také u pediatrické populace. Nedostatek dlouhodobých studií neutralizujících protilátek vyvolaných u očkovaných kojenců byl identifikován jako mezera ve znalostech s ohledem na potřebu posilovacích dávek vakcíny proti žluté zimnici. Na základě těchto nově se objevujících údajů musí výzkumníci zjistit, zda kojenci, kteří dostali primární dávku vakcíny proti žluté zimnici v devíti měsících věku, v souladu s doporučeními EPI, skutečně pravděpodobně budou vyžadovat posilovací dávku vakcíny, aby bylo zajištěno dlouhodobou ochranu.

   Vyšetřovatelé mají jedinečnou příležitost zabývat se těmito otázkami načasování a imunogenicity, které jsou důležité pro veřejné zdraví: Navrhovaná studie využívá tři dobře charakterizované kohorty kojenců v Gambii, z nichž všechny byly očkovány vakcínou Institut Pasteur de Dakar 17D YF. v devíti až deseti měsících věku. klinické studie probíhají na oddělení MRC v Gambii na London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG). Podrobnosti o použitých šaržích vakcín a další metadata včetně antropometrických měření a dalších zdravotních ukazatelů týkajících se kojenců v době očkování jsou k dispozici. Tyto zkoušky jsou shrnuty v tabulce níže a všechny byly provedeny s etickým schválením na jednotce MRC v Gambii a již mají souhlas pro budoucí použití dat a uložených vzorků v původních ICD.

   U většiny dětí v těchto kohortách jsou počáteční sérologické odpovědi na vakcínu již zdokumentovány z testů, které byly dříve provedeny v Institutu Roberta Kocha v Berlíně, au ostatních zůstávají vzorky séra z 28. dnů po primární imunizaci v bezpečném skladování -80 °C. V době navrhované studie se budou věkové skupiny kohort pohybovat od 15 do 18 měsíců až po osm až devět let. Tyto kohorty proto poskytují jedinečnou příležitost nejen ke zkoumání poklesu protilátek v průběhu tohoto časového období, ale také k určení optimálního načasování posilovací dávky po primování kojence. Kromě toho umožňují komplexní imunitní profilování vrozených a buněčných odpovědí na očkování proti YF v různých věkových skupinách, aby se získaly nové poznatky o determinantech dlouhodobé imunity. Takové údaje nebyly nikdy získány u pediatrické populace.

   1.3 Možná rizika a přínosy Rizika jsou nízká, protože se jedná o již licencovanou vakcínu a přeočkování byly dříve doporučovány dospělým bez obav o bezpečnost. Očekává se, že přínosem bude přidaná ochrana proti infekci žluté zimnice na základě zvýšení titrů PRNT, což je stanovený korelát ochrany. Účastníci mohou také těžit z toho, že je v době zápisu hodnotí lékař studie. Pokud budou během tohoto screeningu zjištěny jakékoli zdravotní potíže, studijní tým poskytne počáteční léčbu a účastník bude odeslán na pokračující péči, pokud to bude nutné, do státního zdravotnického zařízení.

2. Cíle studie Hlavním cílem této studie je posoudit, zda je u dětí, které v dětství dostaly jednu dávku vakcíny proti YF, nutná posilovací dávka proti YF, a pokud ano, v jakém věku by mohla být tato posilovací dávka nejúčinnější.

   Primární • Popsat bezpečnost a imunogenicitu posilovací dávky registrované vakcíny proti žluté zimnici podané 3 různým věkovým kohortám dětí po zdokumentované primární dávce vakcíny proti žluté zimnici podané ve věku devíti měsíců.

   Sekundární

   • Charakterizovat míru séroreverze PRNT žluté zimnice (séropozitivní až séronegativní) po dobu 9 měsíců až 8 let po jedné primární dávce vakcíny proti žluté zimnici podané gambijským kojencům ve věku devíti měsíců.
   • Profil imunitní reakce na posilovací dávku vakcíny proti YF za účelem prozkoumání základních mechanismů pro dlouhověkost vakcínou indukovaných protilátek.

   2.1 Cílové body studie Primárním cílovým parametrem této studie jsou titry PRNT50 po posilovací vakcinaci podle intervalů mezi primární vakcinací proti YF a posilovací dávkou.

3. Návrh studie Navrhovaná studie využívá tři dobře charakterizované kohorty kojenců, z nichž všechny byly očkovány vakcínou Institut Pasteur de Dakar 17D YF ve věku 9 až 10 měsíců v rámci klinických studií probíhajících v rámci tématu Vaccines & Immunity na oddělení MRC. Gambie na London School of Hygiene and Tropical Medicine (MRCG) v posledních několika letech.

   Databáze předchozích studií, výsledky YF PRNT50 z primární imunizace a uložené vzorky jsou okamžitě k dispozici vyšetřovatelům. Souhlas s uložením vzorků a budoucí prací na zbývajících vzorcích byl získán v době počátečního náboru.

   3.1 Typ studie a design Toto je klinická studie fáze 3 ke stanovení bezpečnosti a imunogenicity posilovací dávky registrované vakcíny proti YF u dětí různých věkových skupin po primární imunizaci stejnou vakcínou ve věku 9-10 měsíců.

   Děti dříve zařazené do každé ze tří historických studií vakcíny (shrnuté v tabulce 1) budou staženy a pozvány k účasti v posilovací studii. Vyšetřovatelé se zaregistrují, dokud nebude na kohortu přijato 250 dětí. V každé kohortě bude zapsán zhruba stejný počet mužských a ženských účastníků, ale nebudou stanovena žádná absolutní procenta.

   Po individuální senzibilizaci a informovaném souhlasu budou shromážděna základní klinická a antropometrická data a dětem bude odebrán pre-booster krevní vzorek (5,0-10 ml v závislosti na věku) pro YF PRNT50. Všechny děti pak dostanou booster dávku vakcíny 17D YF vyrobené Institut Pasteur de Dakar. Všechny vakcíny budou podávány týmem MRCG. Údaje o místní a systémové reaktogenitě budou požadovány po dobu 3 dnů. Všechny děti pak budou pozvány zpět v den 28 (+7denní okno) na druhý vzorek krve (5,0-10 ml v závislosti na věku) a PBMC budou izolovány a uloženy ve stejném časovém bodě. Pokud se na základě počáteční laboratorní práce určí, že v tomto časovém bodě bude potřeba menší počet PBMC, bude odebráno pouze sérum pro YF PRNT50 po posilovací dávce. Menší kohorta v každé věkové skupině bude zařazena do podstudie popsané níže.

   3.2 Dílčí studie Za účelem provedení systémových biologických výzkumů, které poskytnou nové poznatky o imunitních reakcích YF u dětí, budou podskupiny 30 dětí v každé kohortě také schváleny pro další vzorek (max. 5 ml) buď v Den +7 pro RNASeq nebo Den +14 pro analýzu odpovědí T buněk - viz níže. Cílem je zapsat prvních 30 způsobilých dětí na kohortu do dílčích studií na základě souhlasu poskytnutého ve formuláři souhlasu verze 1.0. Každé dítě v těchto kohortách bude mít maximálně 3 vzorky krve (až 5 ml v nejmladší věkové skupině, až 10 ml/časový bod ve starších věkových skupinách).

   Humorální imunitní reakce:

   Sérum odebrané před a po očkování proti YF bude odděleno od vzorků sražené plné krve, rozděleno na alikvoty a zmrazeno při teplotě nižší než -70 °C před analýzou buď v Institut Pasteur v Dakaru nebo v Institutu Roberta Kocha v Berlíně. Tento test není dostupný v Gambii. Postprimární sérum z primárních studií je již dostupné a bezpečně uloženo pro všechny účastníky a bude také analyzováno tam, kde ještě nejsou dostupná data. Sérum bude odesláno prostřednictvím přepravce kvalifikovaného IATA. Záložní vzorek bude uchován v MRCG. Titry protilátek proti žluté zimnici budou stanoveny validovaným testem PRNT a výsledky budou poskytnuty MRCG pro následnou analýzu.

   Buněčné imunitní reakce:

   Aby bylo možné vztáhnout sérologické odezvy k paměťovému poolu B lymfocytů, budou testy Memory B lymfocytů Elispot prováděny na čerstvých nebo uložených PBMC z krevních vzorků V1 (základní hodnota) a V2 (D+28) u všech dětí, pokud je to možné. PBMC bude izolován a uložen. Pokud se na základě počáteční laboratorní práce zjistí, že v tomto časovém bodě bude zapotřebí menší počet PBMC, bude sérum odebráno samotné.

   Je dobře známo, že jak CD4, tak CD8 T buněčné reakce jsou vyvolány YF vakcinací, ačkoli jejich role v účinnosti vakcíny není plně objasněna. Nedávno publikované údaje u dospělých z neendemického prostředí ukázaly, že jak protilátkové, tak CD8 T buněčné odpovědi mohou být oslabeny posilovací vakcínou proti YF, ve srovnání s primárními odpověďmi, avšak u dětí nejsou k dispozici žádné údaje.

   Tato studie poskytuje vynikající příležitost k dalšímu pochopení dopadu posilovací dávky na buněčnou imunitu a jejího vztahu – pokud existuje – k neutralizační protilátce YF. Kromě analýz protilátek před a po přeočkování YF a uchování PBMC budou proto podskupiny dětí (n=30) v každé kohortě studie odebrány vzorky buď v D+7 nebo D+14. Sedmý den budou vzorky plné krve (1-2 ml) odebrány do zkumavek PaxGene a analyzovány pomocí metodologie RNASeq, která byla nedávno zavedena v Gambii. Tato metoda byla nedávno aplikována na malé objemy krevních vzorků kojenecké kohorty, abychom porozuměli imunitní ontogenezi v bezprecedentních detailech a umožní nám prozkoumat, zda lze odpovědi protilátek YF na booster předvídat pomocí časných „omických“ signatur, jak je vidět u dospělých. Dosud to nebylo u dětí studováno. Vzorky D+14 budou sloužit ke studiu buněčných adaptivních odpovědí prostřednictvím profilování T buněk, testů ELISPOT a multiparametrové průtokové cytometrie za použití zavedených peptidových poolů a aktivačních markerů. Aktivace T buněk bude měřena pomocí exprese CD69, CD38 a HLA-DR, stejně jako proliferačního markeru Ki67, v CD8 a CD4 T buňkách, za použití nedávno popsaného protokolu. Stanovení antigen-specifických T-buněčných odpovědí pomocí ELISPOT vyžaduje restimulaci peptidovými pooly, které výzkumníci získají komerčně na základě publikované literatury.

   Všechny podrobné "omické" a buněčné imunitní studie mohou být implementovány na MRCG. Kde je to možné, PBMC budou uloženy pro testování hypotézy, že velikost zbývajících B buněčných paměťových populací generovaných primární imunizací YF bude mít dopad na pozorované posilovací reakce. Vygenerovaná data systémové biologie poskytnou pohled na vzájemný vztah mezi časnými vrozenými odpověďmi, aktivací T buněk, profily B buněk a funkční protilátkou. Výzkumníci použijí nové integrační přístupy systémové biologie k vzájemnému propojení souborů imunitních dat, jak nedávno zveřejnili výzkumníci. Jak jsme ukázali my a jiní, přístupy systémové biologie nejen umožňují pozorování globálního obrazu vrozených imunitních reakcí vyvolaných vakcínou, ale mohou být také použity k předpovědi velikosti následné adaptivní imunitní reakce a odhalování nových korelací účinnosti vakcíny. . Tento přístup dosud nebyl použit k pochopení imunity proti YF u dětí a je průzkumným prvkem studie.

   3.3 Vyšetřované produkty Vakcínou, která má být použita v této posilovací studii, je licencovaná vakcína Institut Pasteur de Dakar 17D YF, která je součástí národního programu EPI Gambie.

   3.3.1 Popis produktů Tato vakcína obsahuje podkmen Rockefeller17D 204 viru žluté zimnice. Přesná účinnost každé šarže je zveřejněna s certifikátem analýzy, který je přiložen ke každé šarži, a účinnost potvrzená v době uvolnění, která se nejvíce blíží interní minimální specifikaci. Tato vakcína je stejná vakcína používaná v národním programu EPI.

   3.3.2 Formulace, balení a značení Tato vakcína je dodávána jako 10dávková lahvička s lyofilizovaným obsahem, který je rekonstituován ředidlem, dodávaným s vakcínou výrobcem.

   3.3.3 Skladování a stabilita produktu Vakcína a ředidlo musí být uchovávány při teplotě v chladničce mezi +2/+8 stupni Celsia. Vakcína je dodávána s Vaccine Vial Monitor, který bude použit k určení, zda je vakcína ve stavu pro použití v kterémkoli bodě, včetně případných teplotních odchylek.

   3.3.4 Dávkování, příprava a podávání hodnocených produktů Rekonstituované vakcíny musí být uchovávány v nosiči vakcíny při teplotě 2-8°C podle požadavků WHO a výrobce. Veškerá zbývající nepoužitá rekonstituovaná vakcína musí být po 6 hodinách zlikvidována. Standardní dávka je 0,5 ml a podává se subkutánně do deltového svalu pomocí standardních vakcinačních stříkaček (velikost jehly 25G × 3/4") s úhlem vstřikování 45°.

   3.3.5 Souběžná medikace/léčby Dětem, které mají dostávat další EPI vakcíny během období zařazení do studie, budou podávány po 28. dni odběru krve. Tyto vakcíny budou buď podávány studijním týmem, nebo studijní tým zajistí, že vakcíny budou podávány prostřednictvím běžné kliniky EPI na místě.

   Žádné vakcíny nebudou podávány současně s vakcínami proti žluté zimnici.

4. Výběr a stažení účastníků

   4.1 Výběr účastníků Do studie bude přijato 750 zdravých dětí, které obdrží posilovací dávku vakcíny proti YF. Účastníci budou rekrutováni/znovu osloveni z dříve zapsaných účastníků v každé ze studií vakcín.

   Po screeningu budou potenciálně způsobilé děti pokračovat až do konce studie, pokud nebude studie z nějakých důvodů zastavena. Dítě může být ze studie vyloučeno pro účely očkování a/nebo klinického odběru vzorků nebo se má za to, že pokračující účast je v rozporu s jeho nejlepším zájmem nebo pokud je zjištěna kontraindikace očkování a/nebo odběru klinických vzorků. Taková rozhodnutí učiní hlavní výzkumný pracovník po diskusi s ostatními členy týmu klinického hodnocení a/nebo zadavatelem. Dítě vyloučené tímto způsobem by bylo nahrazeno, a proto by to nezměnilo cílovou velikost vzorku 750. Pokud nebude k dispozici dostatek dětí z předchozích kohort, pokusí se výzkumníci získat vhodné věkové skupiny z komunitních zdravotních středisek. Vyšetřovatelé očekávají, že to bude spíše výjimka než pravidlo.

   4.2 Způsobilost účastníků Aby byli účastníci způsobilí k účasti ve studii, musí splňovat všechna kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení. Z cílové populace bude rekrutován reprezentativní vzorek dětí.

   Potenciálně způsobilé děti a jejich rodiče/zákonní zástupci budou znovu kontaktováni

   4.2.1 Kritéria pro zařazení Každé dítě, které odpovídá požadovaným věkovým kohortám a které má zdokumentovaný záznam o tom, že dostalo primární dávku vakcíny Institut Pasteur YF 17D ve věku 9 až 12 měsíců.

   Zdokumentovaným důkazem může být buď předchozí záznam o očkování proti YF s daty v našich vlastních registrech zkoušek, pokud bylo dítě předchozím účastníkem, nebo dokumentovaný důkaz na kartě péče o kojence.

   4.2.2 Kritéria vyloučení • Každé dítě s výškou/délkou pro hmotnost z-skóre -3 nebo nižší.

   • Každé dítě, o kterém je známo, že je imunokompromitováno, včetně všech dětí se známou vertikální expozicí HIV infekci.

   • Každé dítě s anamnézou závažných nežádoucích účinků nebo jiných kontraindikací předchozího očkování proti žluté zimnici.

   • Účastníci, kteří mají akutní onemocnění včetně abnormálních vitálních funkcí nebo horečky > 37,5 °C, nebudou v daný den očkováni, ale mohou být pozváni zpět k opětovnému vyšetření, až se uzdraví.

   4.3 Odstoupení účastníků

   Účastník studie bude přerušen z účasti ve studii, pokud:

   • Jakákoli klinicky významná nežádoucí příhoda (AE), interkurentní onemocnění nebo jiný zdravotní stav nebo situace nastane tak, že pokračování účasti ve studii by nebylo v nejlepším zájmu účastníka.
   • Vypracování jakýchkoli vylučovacích kritérií.

   Další podrobnosti o předčasném ukončení účastníka viz odpovídající část níže.

   Účastníci mohou ze studie kdykoli odstoupit bez udání důvodu.

5. Studijní postupy a hodnocení

Přehled viz níže "Rozvrh akcí". 5.1 Harmonogram studia 5.1.1 Identifikace subjektu a senzibilizace Databází dříve provedených studií (shrnutých v tabulce 1 výše) budou zpřístupněny a dotazovány pro potenciálně dostupné děti podle věkových skupin v době náboru do současné posilovací studie. Prostřednictvím mobilního telefonu budou identifikovány potenciálně vhodné děti podle uvedených věkových kohort a potvrzeny kontaktní údaje na jejich rodiny. Během těchto hovorů bude potvrzeno, že rodina je ráda, když bude kontaktována pro další studii MRC. Pokud je potvrzena ochota zapojit se, jsou pečovateli vysvětleny široké podrobnosti o posilovací studii a pečovatel a dítě budou pozváni na senzibilizační návštěvu v místě klinického hodnocení nebo prostřednictvím domácí návštěvy, aby sdíleli dokument informovaného souhlasu. Rodina pak dostane schůzku, aby se zúčastnila místa klinických zkoušek pro návštěvu 1.

5.1.2 Návštěva k zápisu (návštěva 1) Při návštěvě 1 budou dokončeny postupy informovaného souhlasu a budou potvrzena kritéria způsobilosti, budou shromážděny vitální funkce a antropomorfní data. Vzorek krve před přeočkováním bude odebrán a zesilovací dávka vakcíny proti YF podána podle protokolu studijním týmem.

Dítě bude na klinice pozorováno 30 minut. Na konci 30 minut potvrdí zdravotní sestra studijnímu lékaři, že dítě zůstává v dostatečném předstihu před tím, než opustí kliniku.

5.1.3 Následné sledování Vyžádané nežádoucí příhody (AE) budou shromažďovány až do dne 3 po posilovací vakcinaci včetně.

V den 1 provede člen terénního týmu domácí návštěvu, aby vyhodnotil a zaznamenal jakékoli lokální nebo systémové AE včetně přítomnosti horečky. Každé dítě s místní nebo systémovou odpovědí, která vyvolává obavy, bude vyšetřen klinickým lékařem studie tentýž den nebo do 24 hodin podle povahy stížnosti. 2. a 3. den po očkování bude člen terénního týmu telefonicky kontaktovat rodinu, aby sledoval jakoukoli probíhající nebo novou místní nebo systémovou reakci. Pokud se vyskytnou nějaké další obavy, bude uspořádána domácí návštěva nebo návštěva kliniky, jak to lékař studie uzná za nutné. Od 3. dne až do konce studie budou shromažďovány nevyžádané nežádoucí příhody. Rodiče budou požádáni, aby kontaktovali studijní tým, a podle toho budou přezkoumány zaznamenané údaje o bezpečnosti.

Imunologické podskupiny:

Navštivte 1+7 nebo 1+14:

30 dětí na věkovou kohortu bude zahrnuto do imunologických podstudií, které vyžadují další vzorek krve buď 7. den (+/-1) nebo 14. den (+/-3) po přeočkování. Za tímto účelem bude dítě navštěvovat kliniku pro odběr krve - viz tabulka níže.

5.1.4 Závěrečná studijní návštěva Při poslední návštěvě v den 28 (+ 14 dnů) bude dítě vyšetřeno a bude mu odebrán další vzorek krve o objemu 5–10 ml (5 ml pro děti do 5 let, až 10 ml pro starší děti).

5.2 Hodnocení studií

5.2.1 Klinická hodnocení Během návštěvy 1 a návštěvy 2 bude provedeno klinické vyšetření, vitální funkce, výška a hmotnost, které budou zdokumentovány v eCRF.

5.2.2 Laboratorní hodnocení V této studii nebudou odebírány žádné rutinní klinické laboratorní vzorky krve. Vzorky krve pro výzkum budou odebrány na V1 a V2 pro sérologii YF a paměťové odpovědi B buněk, pro které budou izolovány a uloženy PBMC. Pokud se na základě počáteční laboratorní práce zjistí, že v tomto časovém bodě bude zapotřebí menší počet PBMC, bude sérum odebráno samotné.

30 dětí na věkovou kohortu bude zahrnuto do imunologických podstudií, které vyžadují další vzorek krve buď 7. den (+/-1) nebo 14. den (+/-3) po přeočkování. Za tímto účelem bude dítě navštěvovat poradnu k odběru krve.

Dětem mladším 5 let bude v kterémkoli časovém bodě odebráno maximálně 5 ml krve, starším dětem až 10 ml.

6 Bezpečnostní aspekty Vakcíny proti žluté zimnici jsou obecně výjimečně bezpečné a byly podávány v milionech dávek dospělým a dětem po celém světě. Vzácně byly hlášeny závažné vedlejší účinky vakcíny proti žluté zimnici. Výskyt těchto závažných „nežádoucích příhod po imunizaci“ (AEFI), kdy vakcína vyvolá útok na játra, ledviny nebo nervový systém, se pohybuje mezi 0 a 0,21 případu na 10 000 dávek v oblastech, kde je žlutá zimnice endemická, a od 0,09 do 0,4 případů na 10 000 dávek v populacích, které nejsou vystaveny viru.

Riziko AEFI je vyšší u lidí s primární nebo sekundární imunitní nedostatečností, kteří budou proto z této studie vyloučeni. Navíc každé dítě s anamnézou závažných nežádoucích účinků předchozí vakcíny proti žluté zimnici bude vyloučeno z posilovací studie.

6.1 Metody a načasování hodnocení, zaznamenávání a analýzy bezpečnostních parametrů

6.1.1 Nežádoucí příhody Nežádoucí příhoda (AE) je jakákoliv nepříznivá zdravotní událost u účastníka studie, která nemusí mít nutně příčinnou souvislost ani s podávanými vakcínami, ani s účastníkem studie. AE tedy zahrnuje jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), symptom nebo onemocnění vyskytující se během období studie. Jakákoli AE, která se objeví po imunizaci, může být označena jako AE následující po imunizaci (AEFI).

Pro tuto studii bude aktivní sledování lokálních a/nebo systémových nežádoucích účinků po imunizaci (AEFI) až do dne 3 po posilovací vakcinaci včetně. K zaznamenávání takových událostí budou použita stanovená kritéria:

6.1.2 Reaktogenita Místní vyžádaná nežádoucí příhoda1 Na základě tabulky National Institute of Health, Division of AIDS (DAIDS) pro klasifikaci závažnosti nežádoucích příhod u dospělých a dětí – opravená verze 2.1 červenec 2017

6.1.3 Závažné nežádoucí příhody (SAE)

NÚ bude považován za závažný (tj. SAE) Pokud:

• To má za následek smrt
• Je život ohrožující 1
• Vyžaduje hospitalizaci pacienta nebo prodloužení stávající hospitalizace2.
• Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita

Datum zahájení SAE je definováno jako den, kdy byla splněna příslušná kritéria SAE, nikoli den, kdy se NÚ, který se následně vyvinul v SAE, začal. Konečným datem pro SAE je den, kdy se poslední AE vyřeší, NIKOLI den, kdy se kritéria, která činí AE vážnou, vyřeší, tj. pokud je artikant přijat s dehydratací sekundární k gastroenteritidě, SAE končí pouze tehdy, když průjem odezní, i když bylo dítě propuštěno někdy před tím. „Smrt“ a „Trvalé nebo významné postižení/neschopnost“ budou definovány jako pokračující a budou uzavřeny pro účely dalšího hlášení, jakmile budou zachyceny relevantní klinické podrobnosti (např. příčina smrti) a v případě invalidity/nezpůsobilosti je stav považován za krátkodobě stabilní.

6.2 Postupy hlášení SAE oznámí hlavní výzkumný pracovník sponzorovi a místnímu monitoru bezpečnosti do 24 hodin poté, co se o tom výzkumný tým dozví. Zpráva by měla být předložena na určeném formuláři pro hlášení SAE pro hodnocení. Zprávy budou předkládány e-mailem nebo prostřednictvím online formuláře pro podávání zpráv v závislosti na SOP MRCG. Následné zprávy budou následně předkládány, jakmile budou k dispozici nové informace, dokud nebude SAE uzavřen nebo definován jako probíhající.

Úmrtí, ke kterým dojde v průběhu studie, bez ohledu na to, zda jsou považována za příbuzná nebo očekávaná, oznámí vyšetřovatel dopisem společné etické komisi Gambie a MRCG na jejich příštím zasedání.

SAE, o kterých se usoudí, že souvisejí s hodnocenými produkty a neočekávané (SUSAR), budou oznámeny dopisem PI společnému etickému výboru Gambie Government/MRCG do 24 hodin.

SAE, které jsou posouzeny jako související s hodnocenými produkty, ale nejsou neočekávané, budou oznámeny dopisem PI společnému etickému výboru Gambie Government/MRCG do 15 kalendářních dnů nebo do 7 kalendářních dnů, pokud je událost smrtelná nebo život ohrožující.

Všechny SAE oznámí PI společnému etickému výboru Gambie / MRCG ve výroční zprávě Všechna úmrtí a všechny SAE, u kterých se má za to, že souvisejí s hodnocenými produkty, budou sponzorem hlášeny Gambijské republice pro kontrolu léčiv. podle nejnovějších požadavků agentury.

Pokud budou k dispozici nové informace, které mohou změnit bezpečnost nebo provádění hodnocení, zkoušející o tom písemně informuje zadavatele, místního monitoru bezpečnosti, smíšený etický výbor vlády Gambie a MRCG a Agenturu pro kontrolu léčiv Gambijské republiky. seznámit a zpravidla do 5 kalendářních dnů.

6.3 Dohled nad bezpečností Tato zkušební verze používá již licencovaný produkt, který se běžně používá v Gambii se zavedeným bezpečnostním záznamem. Produkt byl také použit při posilovacích vakcinacích. Zkušební verze je proto považována za relativně nízkorizikovou a vzhledem k podkladovým datům a krátkému trvání se DSMB nepovažuje za nutné. Je zaveden místní bezpečnostní monitor, který bude průběžně vyhodnocovat místní a systémové nežádoucí účinky a všechny nežádoucí příhody, stejně jako tým vedení pokusu.

7 Statistické úvahy Úvahy o velikosti vzorku

Primárním cílovým parametrem této studie jsou titry PRNT po posilovací vakcinaci podle intervalů mezi primární vakcinací proti YF a posilovací dávkou. Velikost vzorku 250 účastníků na kohortu poskytuje přesnost kolem + 5 % v rozsahu věrohodné míry sérokonverze spojené s posilováním ve třech různých časových bodech (tabulka 2).

Stejná velikost vzorku také poskytuje více než 80% sílu pro detekci 10% rozdílu v míře sérokonverze/seroreverze mezi dvěma různými kohortami za předpokladu, že míra v jedné z porovnávaných kohort je alespoň 85%. Také více než 90% výkon pro detekci 15% rozdílu v libovolných dvou rychlostech sérokonverze/seroreverze.

Průzkumné imunologické studie:

Naše předchozí studie systémové biologie ukázaly, že významné rozdíly v „omických“ signaturách během prvního týdne života a podle dne života byly detekovatelné v kohortách kojenců tak malých, jako je n=10 na skupinu. Vyšetřovatelé v současné době nemohou potvrdit, zda jsou takové „omické“ změny informativní pro predikci odpovědí na vakcínu proti YF u malých dětí, ale na základě údajů byly přístupy systémové biologie informativní u dospělých ve skupinách o velikosti n=15. Vyšetřovatelé jsou proto přesvědčeni, že velikost skupiny 30 na podskupinu nám poskytne dostatek datových souborů, abychom nejenom prozkoumali, zda „omické“ signatury u dětí také predikují humorální reakce na booster, ale také pro zkoumání cest a buněčných populací. podílí se na zprostředkování korelátů ochrany proti žluté zimnici.