정상 체온 지역 관류 중 간 이식 생존 능력 평가 (MAASTR3BOLOMIC)

기증 가능한 장기의 부족이 증가함에 따라 뇌사 ​​후 표준 기증(DBD) 이상의 말기 간 질환 환자에게 치료 전략을 제공하기 위해 순환계 사망(DCD) 후 기증을 통한 간 이식이 많은 국가에서 확립되었습니다. 프랑스에서는 2015년부터 장기 조달 중 NRP(normothermic region perfusion) 사용을 기반으로 하는 통제된 DCD(cDCD) 프로그램이 성공적으로 구현되었습니다. 이 프로그램은 이후 1년 환자 및 이식 생존율 >90%로 우수한 이식 후 결과를 보여주었습니다. 그러나 매우 엄격한 기증자 및 이식편 선택 기준으로 인해 모든 잠재적 간 이식편의 거의 1/3이 품질이 좋지 않은 것으로 추정되어 이식되지 않았습니다. 또한, 현재 선택 기준을 준수하지 않은 cDCD 간 이식의 생존율은 고도로 선택된 모집단에 비해 상당히 낮았습니다(68% 대 94%). 따라서 선택 기준을 더욱 확장하고 결과를 손상시키지 않으면서 폐기율을 줄이기 위해서는 이식 전에 이식 품질을 평가하는 새로운 객관적인 방법이 절실히 필요합니다.

이식 전 이식 품질 평가는 수십 년 동안 간 이식의 핵심 과제였으며 오늘날에도 이식 전 이식을 수락하거나 거부하는 결정은 대부분 조달 또는 이식 팀의 '직감'에 의존합니다. 현재 프랑스에서 cDCD에 대한 선택 기준은 기증자 데이터, 간 생검 결과 및 간세포 손상 마커 AST 및 ALT를 기반으로 합니다. 기증자 데이터는 이식 품질의 간접적인 지표일 뿐이지만 간 이식 생검은 병리학자에 크게 의존하며 동적 평가를 제공하지 않습니다. 정상 체온 관류 중 간세포 손상 마커는 이식 후 이식 기능을 예측하는 데 제한된 가치만 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 최근 여러 연구에서 대사체학을 통해 간에서 특정 바이오마커의 우수한 예측값을 제시했습니다. NRP와 같은 동적 이식편 보존이 고형 장기 이식편 내의 주요 손상 대사산물을 직접 분석할 수도 있다는 증거가 늘어나고 있습니다.

cDCD 조달 중에 간 이식편은 기증자 따뜻한 허혈에 노출되며 이는 정적 저온 저장과 함께 수용자에게 이식하는 동안 이식편의 허혈-재관류 손상(IRI)을 유발합니다. IRI는 원발성 비기능 및 허혈성 담관병증 또는 심지어 수혜자 사망과 같은 유해한 이식 후 합병증과 직접적인 관련이 있습니다.

동물 모델에 대한 연구에서 미토콘드리아가 IR 손상에 중요한 역할을 하고 간, 심장 및 신장과 같은 다양한 고형 장기 이식편에서 석시네이트와 같은 여러 미토콘드리아 시그니처 대사산물이 확인되었음을 밝혔습니다. 이러한 결과를 바탕으로 우리 팀과 다른 사람들은 최근 간 I/R 손상의 초기 단계에서 미토콘드리아 호흡 사슬의 작은 자동 형광 분자 화합물인 FMN(Flavin Mononucleotide)의 방출을 확인했습니다. 또한 FMN은 이식 전 간 이식편의 손상된 세포 에너지 생산에 대한 대리 마커 역할을 하고 이식 후 간 이식 생존 가능성을 정확하게 예측할 수 있는 것으로 나타났습니다. FMN의 자연 형광을 감안할 때 실시간 정량화 방법이 확립되어 조달 과정에서 인간 간 이식편의 생존 가능성을 신속하게 평가할 수 있습니다. 참고로 영국의 한 팀은 cDCD 간 이식의 NRP 동안 이 실시간 FMN 정량화를 검증했습니다. 흥미롭게도 미토콘드리아 손상은 이식 과정 중 이식 손상의 보편적인 신호이기 때문에 FMN은 심장, 폐 및 신장과 같은 다른 고형 기관에서 생존력 마커 역할을 할 가능성이 있습니다.

또한 대사체학 접근법은 고처리량 분석 기술을 사용하여 생물학적 시스템에서 많은 대사산물을 식별하고 정량화할 수 있습니다. 그것은 특정 조직에서 무엇이 발생했는지, 발생했는지, 발생하는지에 대한 귀중한 정보를 제공할 수 있습니다. 간 이식에서는 장기적인 결과에 영향을 미치는 것으로 알려진 IR의 초기 사건을 연구하는 데 노력이 집중되었습니다. 그러나 그것은 수많은 대사 산물을 포함하는 복잡한 경로입니다. 따라서 Metabolomic은 장기 보존 중에 발생하는 근본적인 대사 과정을 밝히고 이식 품질을 더 잘 평가할 수 있기 때문에 LT 분야에서 관심을 받고 있습니다.

따라서 이 연구는 이용 가능한 기증자 및 이식편 특성과 함께 관류액 및 조직의 심층 대사체학을 사용하여 NRP 동안 간 이식 생존 가능성의 강력한 생물 임상 예측 모델을 개발하는 것을 목표로 합니다.