Avaliação da Viabilidade do Enxerto Hepático Durante a Perfusão Regional Normotérmica (MAASTR3BOLOMIC)

Com a crescente escassez de órgãos doadores disponíveis, o transplante de fígado por doação após morte circulatória (DCD) foi estabelecido em muitos países para oferecer uma estratégia terapêutica para pacientes com doença hepática terminal além da doação padrão após morte encefálica (DBD). Na França, um programa controlado de DCD (cDCD) baseado no uso de perfusão regional normotérmica (NRP) durante a captação de órgãos foi implementado com sucesso desde 2015. Desde então, este programa tem mostrado excelentes resultados pós-transplante com taxas de sobrevida de enxerto e paciente de um ano > 90%. No entanto, devido a critérios muito rigorosos de seleção de doadores e enxertos, quase um terço de todos os enxertos hepáticos potenciais não foram transplantados devido à suposta má qualidade. Além disso, a sobrevivência no transplante de fígado cDCD que não aderiu aos critérios de seleção atuais foi significativamente menor (68% vs 94%) em comparação com a população altamente selecionada. Assim, para expandir ainda mais os critérios de seleção e reduzir as taxas de descarte sem comprometer os resultados, há uma necessidade urgente de novos métodos objetivos para avaliar a qualidade do enxerto antes do transplante.

A avaliação da qualidade do enxerto antes do transplante tem sido um desafio fundamental no transplante de fígado por décadas e ainda hoje a decisão de aceitar ou recusar um enxerto antes do transplante depende em grande parte da "intuição" da equipe de aquisição ou transplante. Atualmente, os critérios de seleção para cDCD na França são baseados em dados de doadores, resultados de biópsia hepática e marcadores de lesão de hepatócitos AST e ALT. Embora os dados do doador sejam apenas indicadores indiretos da qualidade do enxerto, a biópsia do enxerto hepático é altamente dependente do patologista e não fornece uma avaliação dinâmica. Os marcadores de lesão de hepatócitos durante a perfusão normotérmica demonstraram ter apenas um valor limitado na previsão da função do enxerto pós-transplante. Além disso, vários estudos recentes sugeriram um valor preditivo superior de biomarcadores específicos no fígado por meio da metabolômica. Há evidências crescentes de que a preservação dinâmica do enxerto, como o NRP, pode até permitir uma análise direta dos principais metabólitos da lesão em enxertos de órgãos sólidos.

Durante a aquisição de cDCD, os enxertos de fígado são expostos à isquemia quente do doador que, em combinação com o armazenamento a frio estático, causa lesão de isquemia-reperfusão (IRI) do enxerto durante a implantação no receptor. A IRI está diretamente correlacionada a complicações prejudiciais pós-transplante, como não função primária e colangiopatia isquêmica ou mesmo morte do receptor.

Estudos em modelos animais revelaram que as mitocôndrias desempenham um papel importante na lesão de IR e vários metabólitos de assinatura mitocondrial, por exemplo, succinato, foram identificados em vários enxertos de órgãos sólidos, como fígado, coração e rins. Com base nesses resultados, nossa equipe e outros identificaram recentemente a liberação de um pequeno composto molecular autofluorescente da cadeia respiratória mitocondrial, mononucleotídeo de flavina (FMN), durante a fase inicial da lesão I/R hepática. Além disso, o FMN demonstrou servir como um marcador substituto para a produção de energia celular prejudicada do enxerto hepático antes do transplante e permite uma previsão precisa da viabilidade do enxerto hepático pós-transplante. Dada a fluorescência natural do FMN, foi estabelecido um método de quantificação em tempo real que permite avaliar rapidamente a viabilidade de enxertos de fígado humano durante o processo de aquisição. É digno de nota que uma equipe do Reino Unido validou essa quantificação de FMN em tempo real durante o NRP de enxertos de fígado cDCD. Curiosamente, como a lesão mitocondrial é uma assinatura universal da lesão do enxerto durante o processo de transplante, o FMN tem o potencial de servir como marcador de viabilidade em outros órgãos sólidos, como coração, pulmões e rins.

Além disso, a abordagem da metabolômica permite a identificação e quantificação de muitos metabólitos em um sistema biológico por meio do uso de tecnologias analíticas de alto rendimento. Pode fornecer informações valiosas sobre o que ocorreu, ocorreu e ocorrerá em um tecido específico. No transplante de fígado, os esforços têm se concentrado no estudo de eventos precoces de RI, que são conhecidos por influenciar os resultados a longo prazo. No entanto, é uma via complexa envolvendo numerosos metabólitos. A metabolômica está, portanto, ganhando interesse no campo da LT porque pode esclarecer o processo metabólico subjacente que ocorre durante a preservação do órgão e pode abrir caminho para uma melhor avaliação da qualidade do enxerto.

Assim, este estudo visa desenvolver um modelo robusto de previsão bioclínica da viabilidade do enxerto hepático durante o NRP, usando metabolômica aprofundada do perfusato e do tecido em combinação com as características disponíveis do doador e do enxerto