Vurdering av levertransplantatets levedyktighet under normotermisk regional perfusjon (MAASTR3BOLOMIC)

Med den økende mangelen på tilgjengelige donororganer, har levertransplantasjon fra donasjon etter sirkulasjonsdød (DCD) blitt etablert i mange land for å tilby en terapeutisk strategi for pasienter med leversykdom i sluttstadiet utover standard donasjon etter hjernedød (DBD). I Frankrike har et kontrollert DCD (cDCD)-program basert på bruk av normotermisk regional perfusjon (NRP) under organanskaffelse vært vellykket implementert siden 2015. Dette programmet har siden vist utmerkede resultater etter transplantasjon med ett års overlevelsesrater for pasienter og transplantater >90 %. På grunn av svært strenge donor- og transplantasjonskriterier ble imidlertid nesten en tredjedel av alle potensielle levertransplantater ikke transplantert på grunn av antatt dårlig kvalitet. Videre var overlevelse ved cDCD-levertransplantasjon som ikke overholdt gjeldende utvalgskriterier signifikant lavere (68 % vs 94 %) sammenlignet med den høyt utvalgte populasjonen. For ytterligere å utvide seleksjonskriteriene og redusere forkastningsraten uten å kompromittere resultatene, er det derfor et presserende behov for nye objektive metoder for å vurdere graftkvalitet før transplantasjon.

Vurdering av graftkvalitet før transplantasjon har vært en nøkkelutfordring ved levertransplantasjon i flere tiår, og fortsatt i dag er beslutningen om å akseptere eller avslå en graft før transplantasjon, for det meste avhengig av "magefølelsen" til anskaffelses- eller transplantasjonsteamet. For tiden er seleksjonskriteriene for cDCD i Frankrike basert på donordata, leverbiopsiresultater og hepatocyttskademarkører AST og ALT. Mens donordata bare er indirekte indikatorer på graftkvalitet, er levertransplantatbiopsi svært patologavhengig og gir ikke en dynamisk vurdering. Hepatocyttskademarkører under normoterm perfusjon har vist seg å bare ha begrenset verdi for å forutsi post-transplantasjonsgraftfunksjon. I tillegg har flere nyere studier antydet en overlegen prediktiv verdi av spesifikke biomarkører i leveren gjennom metabolomikk. Det er økende bevis på at dynamisk graftkonservering som NRP til og med kan tillate en direkte analyse av nøkkelskademetabolitter i solide organtransplantater.

Under cDCD-anskaffelse utsettes levertransplantater for donorvarm iskemi som i kombinasjon med statisk kjølelagring forårsaker iskemi-reperfusjonsskade (IRI) av transplantatet under implantasjon i mottakeren. IRI er direkte korrelert til skadelige post-transplantasjonskomplikasjoner som primær ikke-funksjon og iskemisk kolangiopati eller til og med mottakers død.

Studier i dyremodeller har avslørt at mitokondrier spiller en stor rolle i IR-skader, og flere mitokondrielle signaturmetabolitter, for eksempel succinat, er identifisert i forskjellige faste organtransplantater som lever, hjerter og nyrer. Basert på disse resultatene har teamet vårt og andre nylig identifisert frigjøringen av en liten autofluorescerende molekylær forbindelse av mitokondriell respirasjonskjede, Flavin Mononucleotide (FMN), under den tidlige fasen av hepatisk I/R-skade. Videre har FMN vist seg å tjene som en surrogatmarkør for nedsatt cellulær energiproduksjon av levertransplantatet før transplantasjon og muliggjør nøyaktig prediksjon av levedyktighet etter transplantasjon av levertransplantat. Gitt den naturlige fluorescensen til FMN, er det etablert en sanntids kvantifiseringsmetode som gjør det mulig å raskt vurdere levedyktigheten til humane levertransplantater under anskaffelsesprosessen. Merk at et team fra Storbritannia har validert denne sanntids FMN-kvantifiseringen under NRP av cDCD-levertransplantater. Interessant nok, siden mitokondriell skade er en universell signatur på graftskade under transplantasjonsprosessen, har FMN potensial til å tjene som levedyktighetsmarkør i andre solide organer som hjerter, lunger og nyrer.

I tillegg tillater metabolomikk-tilnærming identifisering og kvantifisering av mange metabolitter i et biologisk system gjennom bruk av analytiske teknologier med høy gjennomstrømning. Det kan gi verdifull informasjon om hva som har, er og vil oppstå i en bestemt vev. Ved levertransplantasjon har innsatsen fokusert på å studere tidlige hendelser av IR som er kjent for å påvirke langsiktige utfall. Det er imidlertid en kompleks vei som involverer mange metabolitter. Metabolomic får derfor interesse for LT-feltet fordi det kan belyse underliggende metabolske prosesser som skjer under organkonservering og kan lede veien mot en bedre evaluering av graftkvalitet.

Derfor tar denne studien sikte på å utvikle en robust bio-klinisk prediksjonsmodell for levertransplantasjonslevedyktighet under NRP ved å bruke dyptgående metabolomikk av perfusat og vev i kombinasjon med tilgjengelige donor- og graftegenskaper