Оценка жизнеспособности трансплантата печени во время нормотермической регионарной перфузии (MAASTR3BOLOMIC)

В связи с растущей нехваткой доступных донорских органов во многих странах была внедрена трансплантация печени от донорства после циркуляторной смерти (DCD), чтобы предложить терапевтическую стратегию для пациентов с терминальной стадией заболевания печени, выходящую за рамки стандартного донорства после смерти мозга (DBD). Во Франции с 2015 года успешно реализуется контролируемая программа DCD (cDCD), основанная на использовании нормотермической регионарной перфузии (NRP) при заборе органов. С тех пор эта программа показала превосходные результаты после трансплантации с годовой выживаемостью пациентов и трансплантатов > 90%. Однако из-за очень строгих критериев отбора доноров и трансплантатов почти треть всех потенциальных трансплантатов печени не была пересажена из-за предполагаемого низкого качества. Кроме того, выживаемость при трансплантации печени cDCD, которая не соответствовала текущим критериям отбора, была значительно ниже (68% против 94%) по сравнению с тщательно отобранной популяцией. Таким образом, для дальнейшего расширения критериев отбора и снижения частоты отторжения без ущерба для результатов существует острая необходимость в новых объективных методах оценки качества трансплантата перед трансплантацией.

Оценка качества трансплантата перед трансплантацией была ключевой проблемой в трансплантации печени на протяжении десятилетий, и до сих пор решение принять или отказаться от трансплантата перед трансплантацией по большей части зависит от «внутреннего чутья» бригады, занимающейся закупкой или трансплантацией. В настоящее время критерии отбора для cDCD во Франции основаны на данных доноров, результатах биопсии печени и маркерах повреждения гепатоцитов AST и ALT. В то время как донорские данные являются лишь косвенными индикаторами качества трансплантата, биопсия трансплантата печени в значительной степени зависит от патолога и не дает динамической оценки. Было показано, что маркеры повреждения гепатоцитов во время нормотермической перфузии имеют лишь ограниченное значение для прогнозирования функции трансплантата после трансплантации. Кроме того, несколько недавних исследований показали более высокую прогностическую ценность специфических биомаркеров в печени с помощью метаболомики. Появляется все больше доказательств того, что динамическая консервация трансплантатов, такая как NRP, может даже позволить проводить прямой анализ ключевых метаболитов повреждения в трансплантатах паренхиматозных органов.

Во время получения cDCD трансплантаты печени подвергаются тепловой ишемии донора, что в сочетании со статическим холодовым хранением вызывает ишемически-реперфузионное повреждение (ИРИ) трансплантата во время имплантации реципиенту. ИРИ напрямую коррелирует с пагубными осложнениями после трансплантации, такими как первичная нефункция и ишемическая холангиопатия или даже смерть реципиента.

Исследования на животных моделях показали, что митохондрии играют основную роль в повреждении ИР, и несколько характерных митохондриальных метаболитов, например сукцинат, были идентифицированы в различных трансплантатах твердых органов, таких как печень, сердце и почки. Основываясь на этих результатах, наша команда и другие недавно определили высвобождение небольшого аутофлуоресцентного молекулярного соединения митохондриальной дыхательной цепи, флавинмононуклеотида (FMN), на ранней стадии повреждения печени I/R. Кроме того, было показано, что FMN служит суррогатным маркером нарушения выработки клеточной энергии трансплантата печени до трансплантации и позволяет точно прогнозировать жизнеспособность трансплантата печени после трансплантации. Учитывая естественную флуоресценцию FMN, был создан метод количественной оценки в реальном времени, позволяющий быстро оценить жизнеспособность трансплантатов печени человека в процессе закупки. Следует отметить, что команда из Соединенного Королевства подтвердила эту количественную оценку FMN в реальном времени во время NRP трансплантатов печени cDCD. Интересно, что поскольку митохондриальное повреждение является универсальным признаком повреждения трансплантата в процессе трансплантации, FMN потенциально может служить маркером жизнеспособности в других солидных органах, таких как сердце, легкие и почки.

Кроме того, подход метаболомики позволяет идентифицировать и количественно определять многие метаболиты в биологической системе за счет использования высокопроизводительных аналитических технологий. Он может дать ценную информацию о том, что произошло, происходит и будет происходить в конкретной ткани. В области трансплантации печени усилия были сосредоточены на изучении ранних случаев ИР, которые, как известно, влияют на долгосрочные результаты. Однако это сложный путь, включающий многочисленные метаболиты. Таким образом, метаболомика приобретает все больший интерес в области ТП, поскольку она может пролить свет на лежащий в основе метаболический процесс, происходящий во время сохранения органов, и может привести к лучшей оценке качества трансплантата.

Таким образом, это исследование направлено на разработку надежной биоклинической модели прогнозирования жизнеспособности трансплантата печени во время NRP с использованием углубленной метаболомики перфузата и ткани в сочетании с доступными характеристиками донора и трансплантата.