Maksasiirteen elinkelpoisuuden arviointi normotermisen alueellisen perfuusion aikana (MAASTR3BOLOMIC)

Koska käytettävissä olevista luovuttajaelimistä on pulaa, monissa maissa on otettu käyttöön maksansiirto verenkiertokuoleman jälkeisestä luovutuksesta (DCD) tarjotakseen terapeuttisen strategian loppuvaiheen maksasairautta sairastaville potilaille, jotka eivät ole tavanomaista aivokuoleman jälkeistä luovutusta (DBD). Ranskassa on onnistuneesti toteutettu vuodesta 2015 lähtien kontrolloitua DCD-ohjelmaa (cDCD), joka perustuu normotermisen alueellisen perfuusion (NRP) käyttöön elinten hankinnassa. Tämä ohjelma on sittemmin osoittanut erinomaisia ​​siirtotuloksia yhden vuoden potilaiden ja siirteen eloonjäämisasteella > 90 %. Kuitenkin erittäin tiukkojen luovuttajien ja siirteiden valintakriteerien vuoksi lähes kolmasosa kaikista mahdollisista maksasiirreistä jäi siirtämättä oletetun huonon laadun vuoksi. Lisäksi eloonjääminen cDCD-maksansiirrossa, joka ei noudattanut nykyisiä valintakriteerejä, oli merkittävästi alhaisempi (68 % vs 94 %) verrattuna erittäin valikoituun populaatioon. Siten valintakriteereiden laajentamiseksi edelleen ja poisheittämismäärien vähentämiseksi tuloksia vaarantamatta tarvitaan kiireellisesti uusia objektiivisia menetelmiä siirteen laadun arvioimiseksi ennen siirtoa.

Siirteen laadun arviointi ennen siirtoa on ollut avainhaaste maksansiirrossa vuosikymmeniä, ja vielä tänäkin päivänä päätös siirteen hyväksymisestä tai hylkäämisestä ennen siirtoa riippuu suurimmaksi osaksi hankinta- tai siirtotiimin "vatsan tunteesta". Tällä hetkellä cDCD:n valintakriteerit Ranskassa perustuvat luovuttajatietoihin, maksabiopsian tuloksiin ja maksasoluvauriomarkkereihin AST ja ALT. Vaikka luovuttajatiedot ovat vain epäsuoria indikaattoreita siirteen laadusta, maksasiirteen biopsia on erittäin riippuvainen patologista eivätkä anna dynaamista arviointia. Normotermisen perfuusion aikana käytettävillä maksasoluvauriomarkkereilla on osoitettu olevan vain rajallinen arvo ennakoitaessa transplantaation jälkeistä toimintaa. Lisäksi useat viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet maksassa olevien tiettyjen biomarkkerien ylivoimaista ennustusarvoa metabolomiikan kautta. On olemassa kasvavaa näyttöä siitä, että dynaaminen siirteen säilyttäminen, kuten NRP, voi jopa mahdollistaa tärkeimpien vauriometaboliittien suoran analyysin kiinteiden elinsiirteiden sisällä.

cDCD:n hankinnan aikana maksasiirteet altistuvat luovuttajan lämpimälle iskemialle, joka yhdessä staattisen kylmäsäilytyksen kanssa aiheuttaa siirteen iskemia-reperfuusiovaurion (IRI) siirteen vastaanottajaan implantoinnin aikana. IRI korreloi suoraan haitallisiin transplantaation jälkeisiin komplikaatioihin, kuten primaariseen toimintakyvyttömyyteen ja iskeemiseen kolangiopatiaan tai jopa vastaanottajan kuolemaan.

Eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet, että mitokondrioilla on tärkeä rooli IR-vaurioissa ja useita mitokondrioiden allekirjoitusmetaboliitteja, kuten sukkinaattia, on tunnistettu erilaisista kiinteistä elinsiirteistä, kuten maksasta, sydämestä ja munuaisista. Näiden tulosten perusteella tiimimme ja muut ovat äskettäin tunnistaneet mitokondrioiden hengitysketjun pienen autofluoresoivan molekyyliyhdisteen, Flavin Mononukleotidin (FMN), vapautumisen maksan I/R-vaurion varhaisessa vaiheessa. Lisäksi FMN:n on osoitettu toimivan korvikemarkkerina maksasiirteen heikentyneelle soluenergian tuotannolle ennen siirtoa ja mahdollistavan tarkan ennustamisen maksasiirteen elinkelpoisuudesta transplantaation jälkeen. FMN:n luonnollisen fluoresenssin vuoksi on perustettu reaaliaikainen kvantifiointimenetelmä, jonka avulla voidaan nopeasti arvioida ihmisen maksasiirteiden elinkelpoisuutta hankintaprosessin aikana. On huomattava, että Yhdistyneen kuningaskunnan ryhmä on validoinut tämän reaaliaikaisen FMN-kvantifioinnin cDCD-maksasiirteiden NRP:n aikana. Mielenkiintoista on, että koska mitokondriovaurio on universaali merkki siirteen vauriosta siirtoprosessin aikana, FMN voi toimia elinkelpoisuuden merkkiaineena muissa kiinteissä elimissä, kuten sydämessä, keuhkoissa ja munuaisissa.

Lisäksi metabolomiikan lähestymistapa mahdollistaa monien aineenvaihduntatuotteiden tunnistamisen ja kvantifioinnin biologisessa järjestelmässä käyttämällä suuritehoisia analyyttisiä tekniikoita. Se voi antaa arvokasta tietoa siitä, mitä tietyssä kudoksessa on tapahtunut, tapahtuu ja tulee tapahtumaan. Maksansiirrossa ponnistelut ovat keskittyneet IR:n varhaisten tapahtumien tutkimiseen, joiden tiedetään vaikuttavan pitkän aikavälin tuloksiin. Se on kuitenkin monimutkainen reitti, johon liittyy lukuisia metaboliitteja. Aineenvaihdunta on siksi saamassa kiinnostusta LT-alalla, koska se voi valaista taustalla olevaa aineenvaihduntaprosessia, joka tapahtuu elinten säilytyksen aikana, ja voi johtaa tietä siirteen laadun parempaan arviointiin.

Näin ollen tämän tutkimuksen tavoitteena on kehittää vankka biokliininen ennustemalli maksasiirteen elinkelpoisuudesta NRP:n aikana käyttämällä perfusaatin ja kudoksen syvällistä metabolomiikkaa yhdessä saatavilla olevien luovuttajan ja siirteen ominaisuuksien kanssa.