正常体温局所灌流中の肝移植生存率評価 (MAASTR3BOLOMIC)

利用可能なドナー臓器がますます不足する中、循環死後のドナー臓器提供 (DCD) からの肝移植が多くの国で確立されており、脳死後の標準的なドナー臓器提供 (DBD) を超えた末期肝疾患の患者に治療戦略を提供しています。 フランスでは、2015 年以来、臓器調達時の正常体温局所灌流 (NRP) の使用に基づく制御 DCD (cDCD) プログラムが成功裏に実施されています。 それ以来、このプログラムは移植後の優れた転帰を示しており、1 年間の患者と移植片の生存率は 90% を超えています。 しかし、ドナーと移植片の選択基準が非常に厳格なため、潜在的な肝臓移植片の約 3 分の 1 は、品質が低いと推定されたため移植されませんでした。 さらに、現在の選択基準に従わなかった cDCD 肝移植の生存率は、高度に選択された集団と比較して有意に低かった (68% 対 94%)。 したがって、結果を損なうことなく選択基準をさらに拡大し、廃棄率を下げるには、移植前に移植片の品質を評価するための新しい客観的な方法が緊急に必要です。

移植前の移植片の品質評価は、何十年にもわたって肝移植における重要な課題であり、今日でも移植前に移植片を受け入れるか拒否するかの決定は、ほとんどの場合、調達チームまたは移植チームの「直感」に依存しています。 現在、フランスにおける cDCD の選択基準は、ドナー データ、肝生検の結果、肝細胞損傷マーカー AST および ALT に基づいています。 ドナー データは移植片の品質の間接的な指標にすぎませんが、肝移植生検は病理学者に大きく依存しており、動的な評価を提供しません。 正常体温灌流中の肝細胞損傷マーカーは、移植後の移植片機能を予測する上で限られた値しか持たないことが示されています。 さらに、いくつかの最近の研究では、メタボロミクスによる肝臓の特定のバイオマーカーの優れた予測値が示唆されています。 NRP などの動的移植片保存により、固形臓器移植片内の主要な損傷代謝産物の直接分析が可能になる可能性があるという証拠が増えています。

cDCD の調達中に、肝臓移植片はドナーの温虚血にさらされます。これは、静的な低温保存と組み合わせて、レシピエントへの移植中に移植片の虚血再灌流障害 (IRI) を引き起こします。 IRI は、原発性非機能障害や虚血性胆管症、さらにはレシピエントの死亡など、移植後の有害な合併症と直接相関しています。

動物モデルでの研究により、ミトコンドリアが IR 損傷に主要な役割を果たしていることが明らかになり、コハク酸などのいくつかのミトコンドリアの特徴的な代謝産物が、肝臓、心臓、腎臓などのさまざまな固形臓器移植片で確認されています。 これらの結果に基づいて、私たちのチームと他のチームは最近、ミトコンドリア呼吸鎖の小さな自己蛍光分子化合物であるフラビンモノヌクレオチド (FMN) が、肝臓の I/R 損傷の初期段階で放出されることを特定しました。 さらに、FMN は、移植前の肝移植片の細胞エネルギー産生障害の代理マーカーとして機能し、移植後の肝移植片の生存率の正確な予測を可能にすることが示されています。 FMN の自然な蛍光を考えると、リアルタイムの定量化方法が確立されており、調達プロセス中にヒト肝移植片の生存率を迅速に評価できます。 注目すべきは、英国のチームが cDCD 肝臓移植片の NRP 中にこのリアルタイムの FMN 定量化を検証したことです。 興味深いことに、ミトコンドリア損傷は移植プロセス中の移植片損傷の普遍的な特徴であるため、FMN は心臓、肺、腎臓などの他の固形臓器の生存マーカーとして機能する可能性があります。

さらに、メタボロミクスのアプローチにより、ハイスループット分析技術を使用して、生物学的システムにおける多くの代謝産物の同定と定量化が可能になります。 それは、特定の組織で何が起こったのか、何が起こったのか、そして何が起こるのかについての貴重な情報を提供することができます. 肝移植では、長期的な転帰に影響を与えることが知られている IR の初期イベントの研究に力が注がれてきました。 しかし、それは多数の代謝物を含む複雑な経路です。 したがって、メタボロミクスは、臓器保存中に発生する基礎となる代謝プロセスを明らかにし、移植片の品質のより良い評価につながる可能性があるため、LT の分野で関心を集めています。

したがって、この研究は、利用可能なドナーおよび移植片の特性と組み合わせて、灌流液および組織の詳細なメタボロミクスを使用して、NRP中の肝臓移植片の生存率の堅牢な生物臨床予測モデルを開発することを目的としています