Evaluación de la viabilidad del injerto hepático durante la perfusión regional normotérmica (MAASTR3BOLOMIC)

Con la creciente escasez de órganos de donantes disponibles, el trasplante de hígado de donación después de muerte circulatoria (DCD) se ha establecido en muchos países para ofrecer una estrategia terapéutica para pacientes con enfermedad hepática en etapa terminal más allá de la donación estándar después de muerte cerebral (DBD). En Francia, se ha implementado con éxito desde 2015 un programa DCD controlado (cDCD) basado en el uso de perfusión regional normotérmica (NRP) durante la obtención de órganos. Desde entonces, este programa ha mostrado excelentes resultados posteriores al trasplante con tasas de supervivencia del injerto y del paciente al año > 90 %. Sin embargo, debido a criterios muy estrictos de selección de donantes e injertos, casi un tercio de todos los posibles injertos de hígado no se trasplantaron debido a la presunta mala calidad. Además, la supervivencia en el trasplante de hígado cDCD que no cumplió con los criterios de selección actuales fue significativamente menor (68 % frente a 94 %) en comparación con la población altamente seleccionada. Por lo tanto, para ampliar aún más los criterios de selección y reducir las tasas de descarte sin comprometer los resultados, existe una necesidad urgente de nuevos métodos objetivos para evaluar la calidad del injerto antes del trasplante.

La evaluación de la calidad del injerto antes del trasplante ha sido un desafío clave en el trasplante de hígado durante décadas y, aún hoy, la decisión de aceptar o rechazar un injerto antes del trasplante depende en su mayor parte de la "intuición" del equipo de obtención o trasplante. Actualmente, los criterios de selección para cDCD en Francia se basan en datos de donantes, resultados de biopsias hepáticas y marcadores de lesión de hepatocitos AST y ALT. Si bien los datos del donante son solo indicadores indirectos de la calidad del injerto, la biopsia del injerto hepático depende en gran medida del patólogo y no proporciona una evaluación dinámica. Se ha demostrado que los marcadores de lesión de hepatocitos durante la perfusión normotérmica solo tienen un valor limitado para predecir la función del injerto posterior al trasplante. Además, varios estudios recientes han sugerido un valor predictivo superior de biomarcadores específicos en el hígado a través de la metabolómica. Cada vez hay más pruebas de que la preservación dinámica del injerto, como la NRP, puede incluso permitir un análisis directo de los metabolitos clave de la lesión dentro de los injertos de órganos sólidos.

Durante la adquisición de cDCD, los injertos de hígado se exponen a la isquemia caliente del donante que, en combinación con el almacenamiento en frío estático, provoca una lesión por isquemia-reperfusión (IRI) del injerto durante la implantación en el receptor. La IRI está directamente relacionada con las complicaciones postrasplante perjudiciales, como la falta de función primaria y la colangiopatía isquémica o incluso la muerte del receptor.

Los estudios en modelos animales han revelado que las mitocondrias desempeñan un papel importante en las lesiones por infrarrojos y se han identificado varios metabolitos característicos de las mitocondrias, por ejemplo, el succinato, en varios injertos de órganos sólidos, como hígados, corazones y riñones. Sobre la base de estos resultados, nuestro equipo y otros identificaron recientemente la liberación de un pequeño compuesto molecular autofluorescente de la cadena respiratoria mitocondrial, el mononucleótido de flavina (FMN), durante la fase temprana de la lesión por I/R hepática. Además, se ha demostrado que FMN sirve como marcador sustituto de la producción de energía celular alterada del injerto de hígado antes del trasplante y permite una predicción precisa de la viabilidad del injerto de hígado después del trasplante. Dada la fluorescencia natural de FMN, se ha establecido un método de cuantificación en tiempo real que permite evaluar rápidamente la viabilidad de los injertos de hígado humano durante el proceso de obtención. Cabe destacar que un equipo del Reino Unido ha validado esta cuantificación de FMN en tiempo real durante el NRP de injertos hepáticos cDCD. Curiosamente, dado que la lesión mitocondrial es una característica universal de la lesión del injerto durante el proceso de trasplante, la FMN tiene el potencial de servir como marcador de viabilidad en otros órganos sólidos como el corazón, los pulmones y los riñones.

Además, el enfoque de la metabolómica permite la identificación y cuantificación de muchos metabolitos en un sistema biológico mediante el uso de tecnologías analíticas de alto rendimiento. Puede dar información valiosa sobre lo que ha ocurrido, ocurre y ocurrirá en un tejido específico. En el trasplante de hígado, los esfuerzos se han centrado en estudiar los eventos tempranos de RI que se sabe que influyen en los resultados a largo plazo. Sin embargo, es una vía compleja que involucra numerosos metabolitos. Por lo tanto, la metabolómica está ganando interés en el campo de la TH porque puede esclarecer el proceso metabólico subyacente que ocurre durante la preservación de órganos y puede abrir el camino hacia una mejor evaluación de la calidad del injerto.

Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo desarrollar un modelo bioclínico sólido de predicción de la viabilidad del injerto hepático durante el NRP utilizando metabolómica profunda de perfusión y tejido en combinación con las características disponibles del injerto y del donante.