Vurdering af levertransplantatets levedygtighed under normotermisk regional perfusion (MAASTR3BOLOMIC)

Med den stigende mangel på tilgængelige donororganer er levertransplantation fra donation efter cirkulationsdød (DCD) blevet etableret i mange lande for at tilbyde en terapeutisk strategi for patienter med leversygdom i slutstadiet ud over standarddonation efter hjernedød (DBD). I Frankrig er et kontrolleret DCD (cDCD)-program baseret på brugen af ​​normotermisk regional perfusion (NRP) under organudtagning med succes blevet implementeret siden 2015. Dette program har siden vist fremragende resultater efter transplantation med et-års patient- og transplantatoverlevelsesrater >90%. På grund af meget strenge donor- og graftudvælgelseskriterier blev næsten en tredjedel af alle potentielle levertransplantater imidlertid ikke transplanteret på grund af formodet dårlig kvalitet. Ydermere var overlevelse i cDCD-levertransplantation, som ikke overholdt de nuværende udvælgelseskriterier, signifikant lavere (68% vs. 94%) sammenlignet med den højt udvalgte population. For yderligere at udvide udvælgelseskriterierne og reducere kasseringsraterne uden at kompromittere resultaterne er der således et presserende behov for nye objektive metoder til at vurdere transplantatkvalitet før transplantation.

Vurdering af transplantatkvalitet forud for transplantation har været en nøgleudfordring ved levertransplantation i årtier, og stadig i dag afhænger beslutningen om at acceptere eller afslå et transplantat før transplantation for det meste på ''mavefornemmelse'' hos anskaffelses- eller transplantationsteamet. I øjeblikket er udvælgelseskriterier for cDCD i Frankrig baseret på donordata, leverbiopsiresultater og hepatocytskademarkører AST og ALT. Mens donordata kun er indirekte indikatorer for transplantatkvalitet, er levertransplantatbiopsi stærkt patologafhængig og giver ikke en dynamisk vurdering. Hepatocytskadesmarkører under normoterm perfusion har vist sig kun at have begrænset værdi til at forudsige post-transplantationstransplantatfunktion. Derudover har flere nyere undersøgelser foreslået en overlegen prædiktiv værdi af specifikke biomarkører i leveren gennem metabolomics. Der er voksende evidens for, at dynamisk graftkonservering, såsom NRP, endda kan tillade en direkte analyse af nøgleskademetabolitter i faste organtransplantater.

Under cDCD-udtagning udsættes levertransplantater for donor varm iskæmi, som i kombination med statisk kold opbevaring forårsager iskæmi-reperfusionsskade (IRI) af transplantatet under implantation i modtageren. IRI er direkte korreleret til skadelige post-transplantationskomplikationer såsom primær ikke-funktion og iskæmisk kolangiopati eller endda modtagerens død.

Undersøgelser i dyremodeller har afsløret, at mitokondrier spiller en stor rolle i IR-skade, og adskillige mitokondrielle signaturmetabolitter, for eksempel succinat, er blevet identificeret i forskellige faste organtransplantater, såsom lever, hjerter og nyrer. Baseret på disse resultater har vores team og andre for nylig identificeret frigivelsen af ​​en lille autofluorescerende molekylær forbindelse af mitokondrielle respiratoriske kæder, Flavin Mononucleotid (FMN), under den tidlige fase af lever-I/R-skade. Ydermere har FMN vist sig at tjene som en surrogatmarkør for nedsat cellulær energiproduktion af levertransplantatet før transplantation og muliggøre nøjagtig forudsigelse af post-transplantat levertransplantat levedygtighed. I betragtning af den naturlige fluorescens af FMN er der etableret en realtids kvantificeringsmetode, der gør det muligt hurtigt at vurdere levedygtigheden af ​​humane levertransplantater under indkøbsprocessen. Det skal bemærkes, at et hold fra Det Forenede Kongerige har valideret denne FMN-kvantificering i realtid under NRP af cDCD-levertransplantater. Interessant nok, da mitokondriel skade er en universel signatur på transplantatskade under transplantationsprocessen, har FMN potentialet til at tjene som levedygtighedsmarkør i andre faste organer såsom hjerter, lunger og nyrer.

Derudover tillader metabolomics-tilgangen identifikation og kvantificering af mange metabolitter i et biologisk system gennem brug af analytiske teknologier med høj gennemstrømning. Det kan give værdifuld information om, hvad der er, er og vil forekomme i et specifikt væv. Inden for levertransplantation har indsatsen fokuseret på at studere tidlige tilfælde af IR, som vides at påvirke langsigtede resultater. Det er imidlertid en kompleks vej, der involverer adskillige metabolitter. Metabolomic vinder derfor interesse for LT-området, fordi det kan belyse den underliggende metaboliske proces, der forekommer under organkonservering, og kan føre vejen mod en bedre evaluering af graftkvalitet.

Derfor sigter denne undersøgelse på at udvikle en robust bio-klinisk forudsigelsesmodel for levertransplantatets levedygtighed under NRP ved hjælp af dybdegående metabolomik af perfusat og væv i kombination med tilgængelige donor- og graftkarakteristika