진행성 고형 종양 환자의 다른 약제와 병용한 NUC-3373

포함 기준(모든 모듈):

1. 서면 동의 제공.
2. 프로토콜에 지정된 종양 유형 중 하나의 진단이 확인되었습니다(특정 기준에 대해서는 관련 모듈 참조).
3. 연령 ≥18세.
4. 최소 기대 수명은 ≥12주입니다.
5. ECOG 수행 상태 0 또는 1.
6. RECIST v1.1에 정의된 측정 가능한 질병.
7. 절대 호중구 수(ANC) ≥1.5×109/L, 혈소판 수 ≥100×109/L(출혈 증거 없음) 및 헤모글로빈 ≥9g/dL로 정의되는 적절한 골수 기능.
8. 적절한 간 기능(특정 기준은 관련 모듈 참조).
9. 적절한 신장 기능은 혈청 크레아티닌 <1.5 x ULN 및 사구체 여과율 ≥50 mL/min(Cockcroft-Gault 방법으로 계산)으로 평가되었습니다.
10. 혈청 알부민 ≥3g/dL.
11. 환자가 참여할 모듈의 경우 승인된 파트너 조합 약물을 받는 데 금기 사항이 없습니다.
12. 프로토콜 요구 사항을 준수하는 능력.
13. 가임 여성 환자는 첫 번째 연구 약물 투여 전 7일 이내에 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다. 이 기준은 이전에 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받은 환자에게는 적용되지 않습니다. 남성 환자와 가임 여성 환자는 진정한 금욕을 실천하거나 두 가지 형태의 피임법(그 중 하나는 매우 효과적이어야 함)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 이러한 형태의 피임법은 동의서에 서명한 시점부터 치료 기간 내내 그리고 모든 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 사용해야 합니다. 경구 또는 주사 가능한 피임제가 유일한 피임 방법이 될 수 없습니다.
14. 환자는 연구 참여 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 4주 동안 자외선에 대한 노출을 피하거나 최소화하기 위한 조치를 취하도록 조언받아야 합니다.

추가 모듈 1 포함 기준:

1. 펨브롤리주맙 치료가 적절한 국소 진행성/절제 불가능 또는 전이성 질환의 증거가 있는 고형 종양의 진단이 확인됨(예: 흑색종, 고전적 호지킨 림프종, NSCLC, RCC, 요로상피암, HNSCC, cSCC, 식도 암종, MSI 높음) CRC, 위암, TNBC 및 자궁내막 암종).
2. 진행성/전이성 질환에 대한 2개 이하의 이전 치료 라인에서 진행되어야 하며, 여기에는 면역 요법 포함 요법(단일 요법 또는 화학 요법과의 병용)의 이전 라인 1개가 포함될 수 있습니다. 진행되지 않았지만 NUC-3373 + LV를 표준 펨브롤리주맙 단일 요법에 추가하는 것이 적절할 수 있는 환자도 자격이 있습니다(예: IO 후 표준 관리 요법을 견딜 수 없는 환자).
3. 환자는 스크리닝 시 및 연구 치료 중에 새로운 종양 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 생검이 질병의 위치로 인해 용인할 수 없는 임상적 위험과 관련되는 경우를 제외하고 생검은 환자 포함에 필수입니다. 6개월 미만의 이전(보관) 생검은 스크리닝 시 새로운 종양 생검으로 대체될 수 있습니다.
4. 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5×ULN, AST 및 ALT ≤2.5×ULN(또는 간 전이가 있는 경우 ≤5×ULN)으로 정의되는 적절한 간 기능.

추가 모듈 2 포함 기준:

1. 국소 진행성/절제불가 또는 전이성 질환의 증거가 있는 NSCLC(모든 조직학) 또는 흉막 중피종(모든 조직학)의 진단이 확인됨.
2. 진행성/전이성 질환에 대한 표준 치료 요법(신보조 또는 보조 요법 제외)을 포함하는 세포독성 화학요법의 이전 1개 또는 2개 라인에서 진행되었거나 견딜 수 없었어야 합니다. 세포 독성 화학 요법과 함께 제공되지 않는 한 표적 제제 또는 면역 요법을 사용한 추가 이전 치료 라인이 허용됩니다. 독성으로 인해 한 약물이 다른 약물로 대체된 이전 요법은 1개의 치료 라인으로 계산됩니다. 전이성 질환에 대한 도세탁셀 사전 치료는 허용되지 않습니다.
3. 혈청 총 빌리루빈 <ULN, AST 및 ALT ≤2.5×ULN(또는 간 전이가 있는 경우 ≤5×ULN)으로 정의되는 적절한 간 기능. 동시에 증가된 ALP 값 >2.5×ULN의 경우, AST 및 ALT는 <1.5×ULN이어야 합니다.

제외 기준(모든 모듈):

1. 5-FU, 플록수리딘(FUDR), 카페시타빈(최신 패키지 삽입물 참조) 또는 NUC-3373 약물 제품 제형(슈퍼 정제된 폴리소르베이트 80[SRP80], 디메틸아세트아미드[DMA ]).
2. 증상이 있는 중추 신경계 또는 연수막 전이.
3. 증상이 있는 복수, 현재 배액 절차가 필요한 복수 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 날짜 이전 3개월 동안 배액이 필요한 복수.

4. 화학 요법, 호르몬 요법, 방사선 요법(예: 뼈 통증*에 대한 짧은 주기의 완화 방사선 요법 제외), 면역 요법, 생물학적 제제 또는 21일 이내(또는 분자 표적 제제의 경우 반감기의 4배) 다른 시험용 제제에 대한 노출 , 둘 중 짧은 것) 연구 치료제의 첫 번째 투여:

   1. NUC-3373 최초 투여 6주 이내의 니트로소우레아 및 미토마이신 C의 경우
   2. 코르티코스테로이드 치료는 스크리닝 동안 허용되지만 사이클 1 1일까지 10 mg 프레드니솔론(또는 스테로이드 등가물) 용량으로 중단해야 합니다. 중복 독성을 방지할 수 있습니다. 대상 병변을 포함해서는 안 됩니다.
5. 탈모증, 말초 신경병증 및 이독성(3등급 이상인 경우 제외됨)을 제외하고 등급 ≤1 중증도(CTCAE v5.0)로 퇴행하지 않은 이전 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 잔류 독성.
6. 조사중인 적응증 이외의 통제되지 않은 동시 암. 자연 경과 또는 치료가 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 동시 암 환자가 자격이 있습니다.
7. 활성 박테리아 또는 바이러스 감염(SARS-CoV-2, 대상 포진 또는 수두 포함) 또는 알려진 활성 B형 또는 C형 간염의 존재.

8. 연구자의 의견으로는 연구에 참여하는 환자의 능력 또는 결과의 해석을 방해할 가능성이 있는 실험실 결과를 포함하여 제어되지 않은 동시에 발생하는 심각한 질병, 의학적 상태 또는 기타 병력의 존재. 다음 중:

   1. 울혈성 심부전(New York Heart Association Class III 또는 Class IV)
   2. 연구 약물의 첫 투여 후 6개월 이내에 임상적으로 유의한 관상 동맥 심장 질환 또는 심근 경색 또는 조절되지 않는 부정맥의 고위험
   3. 불안정하거나 잘 조절되지 않는 협심증
   4. 전체 좌각 가지, 이중다발차단 또는 기타 임상적으로 유의미한 비정상 ECG 소견
   5. QTc 간격 >470밀리초
   6. torsade de pointes의 병력 또는 현재 위험 인자(예: 심부전, 저칼륨혈증 또는 긴 QT 증후군의 가족력)
   7. 심한 피부 반응의 병력
   8. 심한 안구 장애의 병력
   9. 간질성 폐렴 또는 폐 섬유증
9. 조사자의 판단에 따라 피험자 동의서에 서명하고 연구 절차를 수행하는 환자의 능력에 영향을 미칠 수 있는 모든 상태(예: 알려진 또는 의심되는 불량한 순응도, 심리적 불안정성, 지리적 위치 등).
10. 현재 임신, 수유 또는 모유 수유 중입니다.
11. QT/QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물의 필수 병용 사용.
12. 강력한 CYP3A4 유도제 또는 강력한 CYP3A4 억제제의 병용이 필요합니다. 연구 약물을 처음 받은 후 2주 이내에 강력한 CYP3A4 유도제를 사용하거나 연구 약물을 처음 받은 후 1주 이내에 강력한 CYP3A4 억제제를 사용하는 것도 제외됩니다.
13. 연구 치료 시작 4주 이내에 전염병에 대한 약독화 생백신 사용(예: 홍역 볼거리 풍진[MMR 혼합 백신], 로타바이러스, 수두, 황열병).
14. 플루오로피리미딘에 대한 독성과 관련된 알려진 디하이드로피리미딘 탈수소효소(DPD) 또는 티미딘 포스포릴라제(TYMP) 돌연변이.
15. 전용량 항응고제 치료는 금지됩니다. 와파린 및 기타 유형의 지속성 항응고제(반감기가 >12시간인 펜프로쿠몬 및 항-Xa 억제제 등)의 사용은 연구 치료제의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 금지됩니다. 저용량 항응고제 치료가 필요한 환자는 반감기가 12시간 이하인 저분자량 헤파린 또는 항Xa 억제제로 전환해야 합니다.

추가 모듈 1 제외 기준:

1. 과민성의 이전 병력 또는 체크포인트 억제제를 사용한 면역 요법에 대한 현재 금기 사항.
2. 펨브롤리주맙 성분(L-히스티딘, 폴리소르베이트 80, 자당, 수산화나트륨, 염산)에 대한 과민증 또는 현재 금기의 병력이 있는 경우.
3. 치료 중단을 초래한 체크포인트 억제제에 기인한 이전의 모든 독성.
4. 피부 발진에 대해 적절한 치료를 받지 못하거나 내분비병증에 대한 대체 요법이 없는 이전에 관문 억제제에 노출된 환자.
5. 관문 억제제에 대한 알려진 중화 항체.
6. 진행성/전이성 질환에 대해 이전에 2개 이상의 치료 라인을 받았거나 이전에 1개 이상의 면역 요법 포함 요법을 받은 환자.
7. 전신 스테로이드 요법 또는 면역억제 요법(≥10 mg/day 프레드니손 또는 동등물).
8. 선천성 또는 후천성 면역결핍(예: 심각한 HIV 활동성 감염).
9. 약물 유발성 폐렴 또는 현재 폐렴의 병력이 있는 환자.
10. 활동성 자가면역 질환 또는 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한 자가면역 질환의 문서화된 병력 또는 전신 스테로이드가 필요한 상태.

추가 모듈 2 제외 기준:

1. 도세탁셀, 폴리소르베이트 80, 에탄올(무수) 또는 시트르산에 대한 과민증 또는 현재 금기의 이전 병력.
2. 총 혈청 빌리루빈 >ULN 및/또는 AST 및 ALT ≥1.5×ULN과 부수적으로 증가된 ALP 값 >2.5×ULN.
3. 진행성/전이성 질환에 대해 이전에 2개 이상의 세포독성 화학요법 포함 요법을 받은 환자.
4. 진행성/전이성 질환에 대해 이전에 도세탁셀로 치료받은 적이 있는 환자.
5. 선천성 또는 후천성 면역결핍(예: 심각한 HIV 활동성 감염). 건강하고 AIDS 관련 결과의 위험이 낮은 HIV 환자가 자격이 있습니다.